Genstatus ist Voraussetzung für optimale Panitumumab-Therapie beim Kolorektalkarzinom

Dr. Susanne Heinzl | 19. Juni 2013

Autoren und Interessenkonflikte

Chicago – Mit der Bestimmung des KRAS-Status bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom kann die Therapie optimiert werden. Die Bestimmung des Mutationsstatus von KRAS und NRAS auf den Exons 2, 3 und 4 ermöglichen eine noch stärker zielgerichtete Therapie mit erhöhtem Nutzen für den Patienten, wie neue Daten zeigen, die auf dem ASCO-Kongress 2013 in Chicago vorgestellt wurden [1,3]. 

KRAS und NRAS zählen zu den so genannten prädiktiven Biomarkern, mit deren Hilfe die Wirksamkeit einer Behandlung und das Ansprechen einzelner Patienten vorhergesagt werden. In der Onkologie gibt es mittlerweile eine Reihe prädiktiver Biomarker, die zur Auswahl eines Therapieregimes genutzt werden. So kann beispielsweise mit der Bestimmung des KRAS-Status bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom die Therapie optimiert werden.

Die RAS-Gene KRAS und NRAS kodieren für die entsprechenden Ras-Proteine. Das KRAS-Gen liegt auf Chromosom 12 und das NRAS-Gen auf Chromosom 1. Ras-Proteine sind GTPasen, die zur Erhaltung eines normalen Wachstums, einer physiologischen Proliferation und Differenzierung der Zelle beitragen. Wenn die für ihre Kodierung zuständigen RAS-Gene mutieren, entstehen dauerhaft aktivierte Proteine, die Wachstum und Proliferation der Zellen verstärkt stimulieren.

Zudem sprechen die Patienten auf Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth factor receptor, EGFR) wie Panitumumab oder Cetuximab nur noch schlecht an. Bei etwa 60% der Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom ist das KRAS-Gen nicht mutiert, das Ansprechen auf Antikörper also erhalten. Allerdings wurde bislang der KRAS-Mutationsstatus vor allem in Exon 2 auf Chromosom 12 analysiert.

Um detaillierter das Ansprechen zu erforschen, wurde mit neuen Sequenziertechniken nach Mutationen in Exon 2, 3 und 4 des KRAS- und des NRAS-Gens in den Tumorproben von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom gesucht.

PRIME – verlängertes Überleben bei KRAS-Wildtyp-Patienten

In der prospektiven Phase-3-Studie PRIME (Panitumumab randomized trial in combination with chemotherapy for metastatic colorectal cancer to determine efficacy) war erstmals unter der Leitung von Prof. Dr. Jean-Ives Douillard, Direktor des Centre René Gauducheau, Nantes (Frankreich), nachgewiesen worden, dass KRAS als prädiktiver Biomarker in der Erstlinientherapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms taugt [2].

In dieser Multicenter-Studie  waren 1.183 therapienaive Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom randomisiert mit FOLFOX 4 (Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin) allein oder in Kombination mit Panitumumab behandelt worden. Bei Patienten mit KRAS-Wildtyp besserte sich bei Zugabe von Panitumumab das progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) signifikant um 1,4 Monate (10,0 vs. 8,6 Monate; Hazard Ratio HR=0,80; 95% Konfidenzintervall KI: 0,67–0,95; p=0,0092) im Median.

Eine Subgruppenanalyse, die aktualisiert von Douillard ebenfalls auf dem  ASCO-Kongress vorgestellt wurde, zeigte auch eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (overall survival, OS): Die mit Panitumumab behandelten Patienten mit KRAS-Wildtyp lebten mit 23,8 Monaten im Median 4,4 Monate länger als die nur mit Chemotherapie therapierten Patienten (HR 0,83; 95% KI: 0,70-0,98; p=0,027) [3].

Zusätzliche Biomarker ermöglichen bessere Patientenauswahl

Die Arbeitsgruppe um Douillard analysierte weitere RAS-Biomarker in einer prospektiv geplanten, aber retrospektiv vorgenommenen Untersuchung der PRIME-Studie, und zwar die Mutationen in Exon 2, 3 und 4 des KRAS- und des NRAS-Gens [1]. Bei den RAS-Wildtyp-Patienten verbesserte sich das mediane Gesamtüberleben signifikant um 5,8 Monate von 20,2 Monaten unter FOLFOX4 auf 26,0 Monate bei zusätzlicher Panitumumab-Gabe (HR 0,78, 95% KI: 0,62-0,99, p=0,043).
Von den Exon-2-KRAS-Wildtyp-Patienten wiesen 17% Mutationen in anderen RAS-Exons auf, das Gesamtüberleben war hier bei zusätzlicher Gabe des EGFR-Antikörpers eher schlechter als bei alleiniger FOLFOX4-Therapie (HR 1,29, 95% KI: 0,79-2,10, p=0,305). Patienten mit mutiertem RAS profitierten also von der zusätzlichen Therapie mit Panitumumab nicht.

PEAK-Studie belegt längeres Überleben bei  RAS-Wildtyp

In der internationalen randomisierten Phase-2-Studie PEAK (Panitumumab efficacy in combination with mFOLFOX6 against Bevacizumab plus mFOLFOX6 in mCRC subjects with wild-type KRAS tumors) wurden bei bislang unbehandelten Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und KRAS-Wildtyp in Exon 2 die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Panitumumab plus mFOLFOX6 (n=142) und Bevacizumab plus mFOLFOX6 (n=143) verglichen.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, zu den sekundären Endpunkten gehörten Gesamtüberleben, objektive Ansprechrate, Resektionsrate und Verträglichkeit. Primäres Ziel einer von Dr. Lee Steven Schwartzberg, dem Leiter der Abteilung Hämatologie und Onkologie an der West Clinic in Memphis (USA) vorgestellten, vordefinierten retrospektiven Subgruppen-Analyse war der Effekt der beiden Therapieregime auf PFS und OS basierend auf dem RAS-Status. Hierzu wurde ebenfalls der Mutationsstatus in Exon 3 und 4 des KRAS-Gens und in Exon 2, 3 und 4 des NRAS-Gens untersucht [4].

Bei einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 40 Monaten ergab sich bei den Patienten mit RAS-Wildtyp unter Panitumumab-Therapie mit 13,0 (10,9–15,1) Monaten ein signifikant längeres PFS als bei Bevacizumab-Behandlung mit 10,1 (9,0-12,7) Monaten (HR=0,66; 95% KI: 0,46-0,95; p=0,03).

Mit dem Panitumumab-Regime wurde ein erstaunlich langes OS von 41,3 Monaten (28,8-41,3) erreicht, bei den mit Bevacizumab behandelten RAS-Wildtyp-Patienten betrug das OS 28,9 Monate (23,9-31,3) (HR=0,63; 95% KI: 0,39-1,02; p=0,058).Bei mutiertem RAS war dagegen das PFS bei der ersten Datenanalyse mit 7,8 Monaten im Median in der Panitumumab-Gruppe in der Tendenz schlechter als in der Bevacizumab-Gruppe mit 8,9 Monaten (HR=1,39, 95% KI: 0,73-2,64, p=0,32) [4].

Fazit

Diese Ergebnisse zeigen nach Aussage der Arbeitsgruppe um Douillard, dass Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und RAS-Wildtyp besonders gut von einer Therapie mit dem EGFR-Antikörper Panitumumab profitieren. Danach erscheint eine entsprechende Mutationsanalyse vor der Therapie unabdingbar zu sein. Diese ermöglicht es auch, Patienten mit mutierten RAS-Genen, die nicht von Panitumumab profitieren, mit anderen Regimen zu behandeln.

Referenzen

Referenzen

  1. ASCO Annual Meeting, 31. Mai bis 4. Juni 2013, Chicago.
    Oliner KS, et al: ASCO Abstract 3511.
    http://meetinglibrary.asco.org/content/115136-132
  2. Douillard J, et al: J Clin Oncol. 2010;28:4697–4705
    http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2009.27.4860
  3. Douillard JY, et al:  ASCO Abstract 3620.
    http://meetinglibrary.asco.org/content/115733-132.
  4. Schwartzberg LS, et al: ASCO Abstract 3631.
    http://meetinglibrary.asco.org/content/116726-132

Autoren und Interessenkonflikte

Dr. Susanne Heinzl
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Oliner KS, Douillard JY, Schwartzberg LS: Honorare und Forschungsgelder von Amgen.

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