EMA zeigt Diclofenac wegen kardiovaskulärer Risiken die gelbe Karte

Ute Eppinger | 17. Juni 2013

Autoren und Interessenkonflikte

Die EMA hat am Freitag den 14. Juni 2013 einem der führenden nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) – Diclofenac – ein kardiovaskuläres Risiko attestiert, das ähnlich hoch ist wie unter COX-2-Inhibitoren. Bekanntlich ist einer dieser Wirkstoffe, der COX-2-Inhibitor Rofecoxib (Vioxx®), im Jahr 2003 wegen des damit verbundenen kardiovaskulären Risikos sogar vom Markt genommen worden – dies begleitet von einem Arzneimittelskandal, weil versucht worden war, diese Risiken zu vertuschen.  

Die Neubewertung von Diclofenac war nur eines von 4 Aufsehen erregenden Voten der jüngsten Risikobewertung des Pharmakovigilanz-Komittees (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur EMA [1]. Gewarnt wird außerdem vor Atemdepressionen bei Kindern durch Codein, vor Leberversagen nach der Einnahme des Schmerzmittels Flupirtin und die HES-Infusionslösungen, um die es seit längerer Zeit Debatten gegeben hat, verlieren ihre Marktzulassung.

Der kritische Blick des EMA-Gremiums nimmt mit Diclofenac einen Riesen des Arzneimittelmarktes in den Blick: Allein nach Verordnungszahlen handelt es sich um eine Substanz, die regelmäßig zu den Top-Ten der am häufigsten verschriebenen Medikamente zählt. Im Jahr 2011 wurde Diclofenac laut Arzneiverordnungs-Report 2012 rund 420 Millionen Mal rezeptiert [2]. Die aktuelle Warnung bezieht sich auf die systemische Gabe von Diclofenac als Tabletten und Infusion, betroffen sind vor allem Patienten, die mehr als 150 mg Diclofenac täglich einnehmen oder über einen längeren Zeitraum damit behandelt werden. Als unbedenklich gilt die lokale Anwendung von Diclofenac als Gel oder Salbe.

Die Ergebnisse einer in „The Lancet“ erschienen Meta-Analyse mit über 600 untersuchten Studien hatten ergeben, dass Diclofenac das kardiovaskuläre Risiko erhöht. [3] Das Forschungsprojekt „safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs’ (SOS) hat errechnet: Nehmen 1.000 Menschen mit durchschnittlichem Herz-Kreislauf-Risiko die Substanz ein, erleiden 11 davon während eines Jahres eine Herzattacke; ohne Diclofenac sind es nur 8 Personen. [3] Das PRAC betont allerdings, dass die positive Wirkung von Diclofenac in der Regel immer noch die Risiken überwiege.

Herzkranke sollten auf Diclofenac verzichten, Vorsicht bei Bluthochdruck und Diabetes

Konkret sollten Patienten, die schon einmal einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten haben, und Patienten mit Herzschwäche oder koronarer Herzerkrankung kein Diclofenac verwenden. Vorsichtig sollten Patienten sein, die unter Bluthochdruck, erhöhten Cholesterinwerten oder Diabetes leiden, auch bei Rauchern sei die Einnahme nicht unbedenklich.
Der Wirkstoff hemmt das Enzym Cyclooxygenase (Cox), wodurch weniger Entzündungsbotenstoffe produziert werden. Die EMA beschäftigt sich seit Oktober 2012 gezielt mit Diclofenac. Wie von Medscape Deutschland bereits berichtet, war in einer Analyse der verfügbaren Studien zu NSAR aufgefallen war, dass Diclofenac im Vergleich zu anderen Substanzen der Wirkstoffgruppe die Herz-Kreislauf-Risiken stärker erhöht.

Codein kann postoperativ bei Kindern Atemdepressionen hervorrufen

Eine weitere Warnung der EMA bezieht sich auf die Anwendung von Codein zur Schmerzbehandlung bei Kindern nach einer Operation [1]. Das PRAC stützt sich auf Berichte, nach denen so behandelte Kinder schwere Nebenwirkungen erlitten oder starben. Die meisten Fälle ereigneten sich nach Tonsillektomien und Polypen-Operationen, wie ebenfalls von Medscape Deutschland bereits berichtet. Das Opioid wird auch als Hustenmittel angewendet, wobei diese Nutzung in dem gegenwärtigen Review nicht untersucht wurde.

Wie sehr die Gefahr von individuellen Stoffwechselfunktionen abhängt, ist nicht vollständig geklärt, obwohl es Hinweise dafür gibt. Codein wandelt sich im Körper durch das Enzym CYP2D6 in Morphin um. Die Kinder, die an schweren Nebenwirkungen litten, wiesen eine sehr schnelle Metabolisierung von Codein und damit hohe Morphinlevel auf die Atemdepressionen auslösten. Das PRAC empfiehlt deshalb:

- Codein sollte nur bei akuten Schmerzzuständen bei Kindern über 12 Jahren angewandt werden und nur dann, wenn nicht alternativ mit Paracetamol oder Ibuprofen behandelt werden kann.

- Codein sollte generell nicht bei Kindern unter 18 Jahren eingesetzt werden, die sich einer Tonsillektomie oder einer Polypen-OP unterzogen haben, da diese Patienten ohnehin anfälliger für Atemprobleme sind.

- Die Arzneimittelbeschreibung sollte eine Warnung enthalten, dass Kinder mit Atemproblemen auf Codein verzichten sollten.

Da das Risiko für Nebenwirkungen auch für Erwachsene besteht, sollte es Patienten, die einen schnellen Metabolismus aufweisen, generell nicht gegeben werden. Auch Stillende sollten kein Codein erhalten, da es über die Muttermilch in den Kreislauf des Säuglings gelangen kann. Künftige Arzneimittelbeschreibungen sollten generelle Informationen für Ärzte, Patienten und Pflegende über die Symptome und Nebenwirkungen von Morphinen enthalten, fordert das PRAC.

Flupirtin nur kurzzeitig und nicht bei bestehenden Leberschäden

Auch für das Muskelrelaxans und Schmerzmittel Flupirtin hat das PRAC eine Neubewertung des Risikos vorgelegt [1]. Es darf künftig weder an Patienten verabreicht werden, die an Lebererkrankungen leiden oder Alkoholmissbrauch betreiben noch an Patienten, die bereits andere potenziell Leberprobleme bereitende Medikamente einnehmen.

Das PRAC empfiehlt, orales Flupirtin und Flupirtin-haltige Zäpfchen nur bei akuten Schmerzen von Erwachsenen einzusetzen, die keine anderen Analgetika (NSAR und schwache Opioide) vertragen. Die Behandlung sollte nicht länger als 2 Wochen andauern. Zusätzlich sollte bei allen behandelten Patienten wöchentlich die Leberfunktion kontrolliert werden, was für die Anwendung eines Schmerzmittels einen nicht unerheblichen organisatorischen Aufwand bedeutet. Bei Anzeichen von Leberveränderungen sollte die Therapie sofort abgebrochen werden.

Das in den 1980er Jahren zugelassene Flupirtin galt zunächst als alternatives Schmerzmittel zu Opioiden und NSAIDs. Später wurde seine zusätzliche muskelrelaxierende Wirkung erkannt. Flupirtin öffnet selektiv die neuronalen Kalium-Kanäle ( (SNEPCO, Selective Neuronal Potassium Channel Opener), stabilisiert das Ruhemembranpotenzial und setzt so die neuronale Erregbarkeit herab.

Die Prüfung durch das PRAC geht auf eine deutsche Initiative zurück, nämlich auf Veranlassung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), dem rund 950 Berichte über Leberprobleme von Patienten unter Flupirtin vorgelegen hatten. Die Probleme reichten von zu hohen Leberenzymen im Blut bis zu Fällen von Leberversagen, von denen einige tödlich verliefen und andere Lebertransplantationen nach sich zogen. Bezogen auf die hepatologische Sicherheit hält das PRAC fest, dass die Behandlungsdauer relevant für das Auftreten von Leberproblemen ist und dass von Patienten, die das Mittel über 2 Wochen oder kürzer erhielten, keine Fälle von Leberversagen oder Lebertransplantationen bekannt sind. Die vorgeschlagenen Einschränungen und das Leber-Monitoring sollen sicher stellen, dass der Nutzen von Flupirtin die Risiken des Mittels überwiege, so das PRAC.

Das Aus für Hydroxyethyl-Stärke (HES)-Infusionen

Im Gegensatz dazu hat das PRAC in seiner Risikobewertung der HES-Infusionen nach Sichtung der Datenlage entschieden, dass der Benefit von HES die Risiken nicht überwiegt und aufgrund dessen die Marktzulassung widerrufen [1]. Nachdem die umfangreichen Fälschungen zugunsten von HES durch Prof. Dr. Joachim Boldt bekannt geworden waren, hatte die Forschung die vermeintlich hilfreichen Infusionen einer eingehenden Untersuchung unterzogen.

Infusionslösungen mit Hydroxyethylstärke (HES oder auch HAES) werden bislang Intensiv-Patienten zur Stabilisierung der Blutzirkulation und bei hypovolämischem Schock verabreicht. Die Anfrage zur Risikobewertung war vom BfArM gekommen, das sich dazu auf 3 jüngere Studien [5-7] bezogen hatte. Die Studien zeigten, dass Patienten mit schwerer Sepsis, die mit HES behandelt worden waren, ein höheres Risiko für Nierenschäden aufwiesen als Patienten, die mit kristalloiden Infusionen behandelt worden waren. 2 der Studien wiesen nach, dass HES-Patienten sogar ein höheres Mortalitätsrisiko hatten. Die Aussetzung soll so lange aufrechterhalten bleiben, bis überzeugende Daten vorgelegt werden, die den Nutzen belegen.

Da die 4 von der aktuellen EMA-Bewertung betroffenen Mittel national autorisiert wurden, wird Ende Juni die Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh), die die EU-Mitgliedsstaaten repräsentiert, darüber beraten. Stimmt dieses Gremium einvernehmlich der EMA-Empfehlung zu, wird die Übereinkunft direkt in den Mitgliedsstaaten umgesetzt, in denen das Medikament für den Markt zugelassen ist. Billigt nur eine Mehrheit der Mitgliedsländer die CMDh-Position, geht das Votum zur EU-Kommission, um dort zu einer europaweit bindenden Entscheidung zu gelangen.

Darüber hinaus startet das PRAC jetzt eine Review der intravenösen Nahrungsmittel Numeta G 13% E und Numeta G 16% E. Zugrunde liegen der Untersuchung Berichte über Hypermagnesiämie bei Frühgeborenen.

Referenzen

Referenzen

  1. EMA Pressemitteilung vom 14.6.2013
    http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Diclofenac-containing_medicines/human_referral_prac_000009.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f
  2. Arzneiverordnungs-Report 2012 / Springer Verlag
    http://www.springer.com/pharma/book/978-3-642-29241-5
  3. Baigent C, et al: The Lancet (online) 30. Mai 2013
    http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60900-9
  4. Forschungsprojekt „safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs’ (SOS):
    http://www.sos-nsaids-project.org/
  5. Perner A, et al: NEJM 2012; 367(2):124 -134
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1204242
  6. Brunkhorst FM, et al: NEJM 2008; 358(2):125-139.
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa070716
  7. Myburgh JA, et al: NEJM 2012; 367(20):1901-1911.
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1209759

Autoren und Interessenkonflikte

Ute Eppinger
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Wir bitten darum, Diskussionen höflich und sachlich zu halten. Beiträge werden vor der Veröffentlichung nicht überprüft, jedoch werden Kommentare, die unsere Community-Regeln verletzen, gelöscht.