Melanom: Kombination von zwei Antikörpern soll die Bremsklötze im Immunsystem lösen

Michael Simm | 14. Juni 2013

Autoren und Interessenkonflikte

Pünktlich zur Jahrestagung der US-Onkologen (ASCO) in Chicago berichten 2 Arbeitsgruppen im New England Journal of Medicine über Fortschritte bei der Immuntherapie des Melanoms. In 2 Studien der Phase 1 kamen dabei die monoklonalen Antikörper Nivolumab, Ipilimumab und Lambrolizumab zum Einsatz [1, 2].

Die Ergebnisse der Studien seien beachtlich und ergänzten sich gegenseitig, kommentierte ebenfalls im New England Journal James L. Riley, Assistenzprofessor an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania in Philadelphia [3]. Als besonders bemerkenswert hebt Riley hervor, dass mit einer Kombinationstherapie die Ansprechrate bei Patienten mit einem Rezidiv erheblich gesteigert werden konnte, ohne dass dies mit vermehrten Nebenwirkungen im Vergleich zu einer Monotherapie erkauft wurde.

In beiden Studien verfolgten die beteiligten Wissenschafter das Konzept einer Blockade von Kontrollpunkten („Checkpoints“) des Immunsystems. Man hofft, damit die weitgehend unterdrückte Körperabwehr zu „entfesseln“. Ziel des in Europa seit 2 Jahren eingeführten Antikörpers Ipilimumab (Yervoy®, Bristol-Myers Squibb) ist dabei das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen 4 (CTLA-4). Nivolumab dagegen blockiert den programmierten-Zelltod-Rezeptor (PD-1). Gemeinsam scheinen CTLA-4 und PD-1 die erworbene („adaptive“) Immunantwort zu regulieren.

Kombination wirksamer als sequentielle Therapie

An der ersten Studie hatten 86 Patienten mit nichtoperablen Melanomen der Stufe III oder IV teilgenommen, bei denen jeweils bis zu drei verschiedene Behandlungen keine Wirkung mehr gezeigt hatten [1]. 53 dieser Probanden erhielten die Antikörper Nivolumab und Ipilimumab gleichzeitig. 33 Studienteilnehmern wurde zunächst Ipilimumab verabreicht, und als dieses Präparat nicht länger wirksam war, bekamen sie Nivolumab.

Erstautor Dr. Jedd D. Wolchok, Laborleiter am Ludwig Center des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (New York), und Kollegen berichten von einer Ansprechrate von durchschnittlich 40% bei gleichzeitiger Gabe der beiden Substanzen und einer Ansprechrate von 53% unter der maximalen tolerierten Dosis. Innerhalb der letzten Gruppe fanden die Forscher eine Tumorregression um wenigstens 80% bei jedem einzelnen Patienten, diese hielt mindestens 12 Wochen an. Bei der sequenziellen Behandlung lag die Ansprechrate dagegen nur bei 20%.

Während in der ersten Gruppe durch die Behandlung schwerwiegende Nebenwirkungen (Grad 3 und 4) bei 53% der Probanden auftraten, betrug diese Quote in der zweiten Gruppe nur 18%. Das Sicherheitsprofil bezeichnen die Forscher jedoch als „in jedem Fall beherrschbar“.

„Ipilimumab (und Nivolumab) blockieren eine sehr kritische Bremse, die das Immunsystem davon abhält, normales Gewebe anzugreifen”, erklärte Wolchok in einer Pressemitteilung. „Indem wir diese Bremse vorübergehend blockieren…, können wir das Immunsystem stärker aktivieren.“ Bei manchen Menschen führe dies zur Bildung von Antikörpern und T-Zellen, die das Melanom erkennen und dadurch die Krankheit kontrollieren.

Mit seinen Kollegen räumt Wolchok in der Diskussion ein, dass eine längere Nachbeobachtung erforderlich sei und die Auswirkungen der Kombinationstherapie auf die Überlebenszeit noch unklar seien. Eine Vergleichsstudie der Phase 3 mit den beiden Antikörpern in Mono- und Kombinationstherapie sei nun angebracht.

„Checkpoint“-Blockade durch Antikörper

Unterstützung für das Konzept der „Checkpoint“-Blockade liefert auch die zweite Phase-1-Studie, die das New England Journal veröffentlichte: Hier wurden unter der Leitung von Dr. Antoni Ribas vom Department of Medicine der University of California, Los Angeles, 135 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom behandelt, von denen 48 zuvor bereits Ipilimumab bekommen hatten [2]. Alle Patienten erhielten in dieser Studie als Monotherapie den Antikörper Lambrolizumab, der ebenso wie Nivolumab den PD-1-Rezeptor blockiert.

Zwei Dosierungsschemata wurden erprobt: 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen und 2 mg/kg alle 3 Wochen. Die Ansprechrate lag nach 12 Wochen für die höhere Dosierung bei 52% und im Durchschnitt beider Gruppen bei 38%. Unterschiede zwischen Patienten, die mit Ipilimumab vorbehandelt waren, und naiven Patienten gab es dabei nicht.

Probanden, deren Melanom auf das Medikament ansprach, profitierten davon 11 Monate (im Median), für die gesamte Gruppe waren es mehr als 7 Monate. Die Nebenwirkungen fielen im Vergleich zur Kombinationsbehandlung, die Wolchok und seine Kollegen durchgeführt hatten, milder aus – hauptsächlich wurden sie der Stufe 1 und 2 zugeordnet.

„Diese Studie zeigt die höchsten dauerhaften Ansprechraten von allen Arzneien, die wir bislang getestet haben, und zwar bei der großen Mehrheit der Patienten ohne ernste Nebenwirkungen“, schreibt Ribas in einer Pressemitteilung. In der Diskussion des Artikels wird erwähnt, dass man zwar mit Vergleichen zwischen verschiedenen Studien vorsichtig sein müsse, dennoch „scheint es, dass im Vergleich zur Anti-CTLA-4-Therapie die Behandlung mit Lambrolizumab mit weniger und anderen Nebenwirkungen auf das Immunsystem assoziiert ist.

Ökonomische Aspekte nicht erwähnt

Während Ribas´ Studie von Merck, Sharp und Dome bezahlt wurde, dem Hersteller von Lambrolizumab, hatte Wolchoks Untersuchung die Firma Bristol Myers Squibb als Sponsor, die die Rechte für Ipilimumab und Nivolumab besitzt. Die ökonomischen Aspekte Antikörper-basierter Krebstherapien – sie kosten mitunter sechsstellige Summen pro Jahr – bleiben unerwähnt.

Der Kommentator Riley spricht stattdessen von „der wundervollen aber immer noch verblüffenden Entdeckung, dass die zwei Immuntherapien in ihrer Antitumor-Reaktion synergistisch wirken, nicht aber bei immun-verwandten toxischen Effekten.“ Die Studien würden den Enthusiasmus beflügeln, dass die kombinierte „Checkpoint“-Blockade zur hocheffektiven Antitumortherapie wird – nicht nur beim Melanom, sondern auch bei anderen soliden Tumoren, insbesondere dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom und dem Nierenzellkarzinom.

Referenzen

Referenzen

  1. Wolchok JD, et al: N Engl J Med (online) 2. Juni 2013
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1302369
  2. Hamid O, et al: N Engl J Med (online) 2. Juni 2013
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1305133
  3. Riley JL. N Engl J Med (online) 2. Juni 2013
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMe1305484

Autoren und Interessenkonflikte

Michael Simm
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Acht Autoren von Artikel [1] sind Angestellte von und haben teilweise Aktienoptionen von Bristol-Myers Squibb; dem Hersteller von Nivolumab und Ipilimumab.

Wolchok J sowie mehrere weitere Autoren: Forschungsgelder und Honorare von Bristol-Myers Squibb

Wolchok J: außerdem Beraterhonorare von Merck, Ziopharm Oncology, Polynoma, Forschungsgelder von Medimmune, GlaxoSmithKline.

Sznol M: außerdem Beraterhonorare von Genesis Biopharma, Nektar, Anaeropharma, Genzyme, Johnson & Johnson, Prometheus.

Von den Autoren des Artikel [2] sind 5 bei Merck, Sharp and Dohme angestellt, dem Hersteller von Lambrolizumab, und haben dort teilweise Aktienoptionen.

Hamid O: Honorare von Merck, Bristol-Myers Squibb und Genentech.

Ribas A: zusätzlich von Amgen, GlaxoSmithKline, Novartis, Roche und MedImmune.

Weitere Autoren haben Forschungsgelder und /oder Honorare erhalten von Merck, Bristol Myers Squibb, Genentech, GlaxoSmithKline, Prometheus

Riley JL: Honorare von Bristol-Myers Squibb.

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