Glioblastom: Wann ist Bevacizumab wirklich von Nutzen?

Kate Johnson | 7. Juni 2013

Autoren und Interessenkonflikte

Chicago – Die Rolle von Bevacizumab (Avastin® von Genentech/Roche) zur Behandlung des Glioblastoms ist nach wie vor heftig umstritten. Unklar ist insbesondere, inwieweit eine frühe Anwendung nützlich sein könnte oder die Substanz erst im Verlauf des Tumorleidens zum Vorteil des Patienten eingesetzt werden sollte.  

Eine frühere Studie hatte zwar einen gewissen Vorteil für die frühe Gabe gezeigt, jedoch konnten Daten, die während der Plenarsitzung zum Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology 2013 (ASCO) präsentiert wurden, keinen klaren Nutzen belegen. Die Experten waren sich folglich uneins darüber, was das für den Patienten bedeuten könnte.

Die Kontroverse zur Anwendung dieses Wirkstoffes kam erstmals 2010 auf. Seinerzeit wurden ebendiese Daten zu Bevacizumab bei rezidivierendem Glioblastom ins Feld geführt, um das Präparat in den USA zuzulassen. In Europa hingegen wurde – trotz gleicher Datenlage – die Zulassung verweigert.

Das Datenmaterial zum neu diagnostizierten Glioblastom veranlasst Experten jetzt abermals, über Sinn und Zeitpunkt des Einsatzes beim Glioblastom zu diskutieren. Prof. Dr. Ryo Nishikawa, Vorsitzender für Neuroonkologie und Neurochirurgie am Comprehensive Cancer Center des International Medical Center an der Saitama Medical University in Saitama in Japan, erklärte gegenüber Medscape Medical News, dass die japanischen Zulassungsbehörden eine Empfehlung für die Zulassung von Bevacizumab bei neu diagnostiziertem Glioblastom ausgesprochen habe. Die endgültige Zulassung werde in wenigen Wochen erwartet.

„Hinsichtlich des Gesamtüberlebens ist kein Unterschied zu erkennen. Onkologen sind üblicherweise der Meinung, dass es dann zu keiner Zulassung komme. Da jedoch die Überlebenszeit beim Glioblastom sehr stark eingeschränkt ist, sind drei oder vier Monate progressionsfreies Überleben für die Patienten bedeutsam”, erklärte er.

Nutzendefinition: Lebensqualität oder Überleben?

Neue Daten ergeben sich aus einer plazebokontrollierten, randomisierten Phase-3-Studie (RTOG-0825), die an 637 neurologisch stabilen Patienten ab 18 Jahren bei neu diagnostiziertem Glioblastoma multiforme durchgeführt wurde. Sämtliche Patienten wiesen Karnofsky-Index-Werte von mindesten 60 und einen Tumorgewebeblock größer als 1cm³ auf.

Nach chirurgischer Resektion wurden die Patienten randomisiert und erhielten eine Chemoradiotherapie unter Temozolomid plus Placebo oder Bevacizumab (10mg/kg alle 2 Wochen).

Die Wissenschaftler konnten keinerlei statistisch signifikanten Nutzen der Bevacizumab-Therapie hinsichtlich der 2 primären Endpunkte – Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben – feststellen. Dennoch war das progressionsfreie Überleben verlängert. Die Toxizität war in der Bevacizumab-Gruppe jedoch zusätzlich erhöht.

„Wir sind der Ansicht, dass Bevacizumabnach wie vor bei Glioblastom-Patienten ein wichtiges Mittel darstellt. Die Ergebnisse dieser Studie unterstützen jedoch nicht die Anwendung als Frontlinientherapie, vielmehr kann man es als Reservemittel zur späteren Anwendung betrachten”, erläuterte Hauptautor Prof. Dr. Mark R. Gilbert, Neuroonkologe am M.D. Anderson Cancer Center in Houston in USA, während eines Pressegespräches.

Obwohl die Daten diese Einschränkung belegen, meinte Diskussionsteilnehmer Dr. Howard Fine, Direktor des Gehirntumorzentrums und stellvertretender Direktor des NYU Cancer Institute in New York Stadt, er sei überzeugt, dass Bevacizumab „schlechthin das wichtigste Therapeutikum beim Glioblastom seit Einführung von Temozolomid sei, sogar wichtiger als dieses“.

Es gehe darum, ob „der Nutzen” sich am Gesamtüberleben, am progressionsfreien Überleben oder an der Lebensqualität messe, erklärte Prof. Dr. Martin van den Bent, vormaliger Vorsitzender der EORTC-Hirntumorgruppe (European Organization of Research and Treatment Brain Tumor Group) gegenüber Medscape Medical News. „Das ist der kritische Teil der Diskussion”, sagte er. Van den Bent ist Professor für Neuroonkologie am Daniel Den Hoed Cancer Center der Erasmus-Universität in Rotterdam in den Niederlanden.

Rein statistisch schnitt Bevacizumab nicht gut ab

Das Gesamtüberleben war in den Bevacizumab-Gruppen im Mittel mit jenen der Placebogruppen vergleichbar (15,7 vs. 16,1 Monate; p=0,21). Ein Störfaktor dieser Studie lag darin, dass Patienten der Placebogruppe im Falle der Erkrankungsprogression auf Bevacizumab umgestellt werden konnten und Gilbert erklärte: „Es könnte daher sein, dass das Crossover den Überlebensvorteil eliminiert hat.“

Das progressionsfreie Überleben war unter Bevacizumab gegenüber Placebo verlängert, allerdings nicht signifikant (10,7 vs. 7,3 Monate). „Wir entschieden uns dafür, die Gewichtung mehr in Richtung Gesamtüberleben zu verlagern”, führte Gilbert weiter aus. Daher wählten die Wissenschaftler für die statistische Signifikanz einen p-Wert von 0,05 und teilten diesen zwischen den 2 primären Outcomes auf, wobei die p-Werte 0,046 für Gesamtüberleben und 0,004 für progressionfreies Überleben standen, was zusammengenommen 0,05 ergab.

Gilbert stellte fest, dass unter Bevacizumab zusätzlich die Toxizität erhöht war, vor allem was Hypertonien (4,8% vs. 1,0%), tiefe Venenthrombosen/pulmonalen Embolien (9,9% vs. 7,7%), Wundkomplikationen (2,3% vs. 1,0%), gastrointestinale Perforationen (1,3% vs. 0,7%), signifikante Blutungen (1,3% vs. 1,0%) sowie Neutropenien (15,1% vs. 7,3%) anging.

Daten zu Lebensqualität, Symptombelastung und neurokognitiven Funktionen wurden in weiteren Analysen untersucht [2, 3]. Hinsichtlich dieser Parameter haben die Patienten aus der Bevacizumab-Gruppe gegenüber Placebo sogar schlechter abgeschnitten.

Obwohl weitere Patienten gemäß Bildgebung progressionsfrei waren, zeigten sie funktionelle Verschlechterungen. Gilbert räumte ein: „Wir haben nicht nur das vorgegebene Ziel – progressionsfreies Überleben – nicht erreicht, im Studienverlauf beobachteten wir zudem, dass sich bei einem Teil der unter Bevacizumab progressionsfreien Patienten der Gesamtfunktionsstatus verschlechtert hatte.”

Widersprüchliche Studienergebnisse

Die widerspricht jedoch den Ergebnissen der AVAglio-Studie – einer durch die Firma Roche gesponserte Studie mit ähnlichem Design [4]. Hierbei wurde Bevacizumab zur üblichen Chemoradiotherapie hinzugefügt, erklärte Fine. Während beide Studien für Bevacizumab keinerlei Verlängerung des Gesamtüberlebens belegen konnten, ergab sich eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens um ca. 3 Monate, wobei der Vorteil lediglich in der AVAglio-Studie  signifikant war.

Die Ergebnisse zur Lebensqualität aus der AVAglio-Studie waren „auffallend anders“ gegenüber jenen der RTOG-Studie, bemerkte Fine. „Unter Bevacizumab belegte die RTOG-Studie eine Verschlechterung der Symptombelastung im Rahmen der subjektiven Selbsteinschätzung durch den Patienten sowie ein Abfallen der neurokognitiven Funktionen. In AVAglio-Studie zeigte sich indes das exakte Gegenteil: Verbesserung von Lebensqualität und Funktions-Status sowie eine Verringerung der Steroiddosen“, fügte er hinzu.

Eine mögliche Erklärung für diesen Unterschied könnte die Tatsache sein, dass AVAglio die neurokognitive Funktion nicht evaluierte – die entsprechenden Werte reagieren auf eine Erkrankungsprogression besonders empfindlich. Fine meinte, eine Verminderung der neurokognitiven Funktion könne durch die Fähigkeit von Bevacizumab, die Bluthirnschranke zu stabilisieren, maskiert sein, da die Gadolinium-Anreicherung in der MRI-Bildgebung verringert werde. Zudem war die Definition des progressionsfreien Überlebens mittels Bildgebung in beiden Studien unterschiedlich.

Das sei ein spezielles Problem, erläuterte van den Bent gegenüber Medscape Medical News: „VEGF-Inhibitoren wie Bevacizumabvermindern die Permeabilität der Gefäße, was die Diagnose einer Progression erschwert“, erklärte er, „die Frage lautet: Ist das, was wir messen, eine Folge der Antitumorwirkung oder sehen die Bilder einfach nur besser aus, weil die Gefäße weniger durchlässig sind?“

Deshalb sei das Befinden des Patienten während des progressionsfreien Intervalls ein besonders wichtiger Parameter, findet van den Bent: „Was bedeutet eigentlich eine Verlängerung progressionsfreien Überlebens? Bedeutet es, dass der Patient zugleich in guter klinischer Verfassung länger lebt? Ich glaube, dass die Debatte um diese Frage hitzig geführt werden wird. Wir brauchen mehr Daten und ein besseres Verständnis, bevor wir genaue Aussagen machen können.“

Bevacizumab also nur „Ultima ratio“?

Auf Basis der AVAglio-Studie und der neuen Ergebnissen der RTOG-0825-Studie „scheint die Frontlinientherapie mit Bevacizumab bei Glioblastom keinen klinischen Nutzen zu bieten“, meinte Dr. Christina Tsien von der University of Michigan in Ann Arbor, USA, während einer Veranstaltung zu den „Highlights des Tages“.

Sie fügte hinzu, Bevacizumab könnte bei bestimmten Patientensubgruppen von Nutzen sein, z. B. bei jenen, die sich keiner Resektion mehr unterziehen ließen. Im Augenblick jedoch gebe es keine Biomarker, die auf einen klinischen Nutzen hinweisen könnten.

Hinsichtlich „Lebensqualität“ und „Endpunkten aufgrund von Symptomen“ in der RTOG-0825-Studie stimmt Tsien zu, dass die Wirkungen von Bevacizumab: Reduktion vaskulärer Permeabilität und Ödeme zu einem „Pseudoansprechen“ führen könnten. Die Bildgebung weise auf ein Ansprechen hin, während der Tumor in Wirklichkeit wachse. Umgekehrt biete eine „Pseudoprogression” in der Plazebogruppe eine therapeutische Chance – hier fehle die Antiangiogenesewirkung von Bevacizumab. Die Patienten fühlen sich mitunter schlechter, die Bildgebung deute auf eine mögliche Progression hin, zugleich spreche der Tumor tatsächlich noch an.

Nur bei einem Rezidiv, nicht bei Neuerkrankung?

„An der tatsächlichen Antitumorwirkung von Bevacizumab beim Glioblastom zweifle ich noch”, warf Dr. Deepa Subramaniam, Direktor Hirntumorzentrums am Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center, in Washington, D.C., USA, ein. „Es handelt sich ohne Zweifel um einen wertvollen Wirkstoff zur Symptombehandlung, der das Überleben bei bestimmten Patientensubgruppen verbessert, ich glaube aber nicht, dass wir wissen, welche diese Subgruppen sind, will heißen, wir haben keine zuverlässig prädiktiven Marker für den Nutzen von Bevacizumab. Tatsächlich ist nämlich genau das der Grund, warum Bevacizumab bei den meisten anderen soliden Tumoren zur Behandlung zugelassen ist.“

Fine war dennoch der Meinung, es gebe eine überzeugende biologische Erklärung dafür, dass der Wirkstoff bei einem Rezidiv, wenn auch nicht bei einer Neuerkrankung von Vorteil sei:

„Beim Glioblastom existieren hauptsächlich zwei Wachstumsmuster– ein angiogenes und ein nicht-angiogenes”, erklärte er. Zum Zeitpunkt der Tumorprogression seien die Tumoren durch Angiogenese getrieben. „Behandelt man genau dann mit antiangiogenen Wirkstoffen, wie z. B. Bevacizumab, könnte man einen Nutzen erkennen.“

Bei Neuerkrankungen sei dies hingegen unwahrscheinlich. Vielmehr könne die Anwendung von Bevacizumab bei neu diagnostizierten Fällen sogar zu einem Rezidiv führen, dass behandlungsresistenter gegenüber der Antiangiogenese sei. „Wurde Bevacizumab von Anbeginn an langfristig eingesetzt, dann wird das dann auftretende Rezidiv nicht-angiogen sein“. Dieser spreche, so Fine, auf Bevacizumab nicht mehr ausreichend an.

Dieser Artikel wurde von Dr. Immo Fiebrig aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

Referenzen

Referenzen

  1. 2013 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO). 31. Mai – 4. Juni 2013:
    Gilbert MR. et al: Abstract 1
    http://meetinglibrary.asco.org/content/111571-132
  2. Armstrong TS et al: Abstract 2003
    http://meetinglibrary.asco.org/content/113114-132
  3. Wefel JS et al: Abstract 2004
    http://meetinglibrary.asco.org/content/117223-132
  4. Henriksson R et al: Abstract 2005
    http://meetinglibrary.asco.org/content/114612-132

Autoren und Interessenkonflikte

Kate Johnson
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Dr. Immo Fiebrig
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

National Cancer Institute und Genentech haben die Studien finanziell unterstützt.

Gilbert MR: Beratung und Honorare von für Novartis, EMD Serono, Genentech und Merck, Forschungsmittel von GlaxoSmithKline, Genentech und Merck.Vogelbaum M: Honorare von Merck

Colman H: Beratung für Castle Biosciences und Roche/Genentech

Armstrong T: Forschungsmittel von Genentech 

Wefel JS, Schiff D: Beratung von Genentech

Sulman E: Berater für GlaxoSmithKline

Mehta M: Beratung für Genentech und Merck, Besitz von Accuray-Aktien und Honorare von Merck

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