Chemoprävention des Mammakarzinoms - relevant oder riskant?

Dr. med. Sylvia Bochum | 31. Mai 2013

Autoren und Interessenkonflikte

Bereits im Jahr 1998 hat die U.S. Food and Drug Administration (FDA) Tamoxifen zur Chemoprävention des Mammakarzinoms zugelassen, die Freigabe für Raloxifen folgte einige Jahre später. Allerdings ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser beiden selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERM) bis heute nicht wirklich geklärt, so dass nur wenige Frauen von dieser Möglichkeit Gebrauch machen. Die U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) hat jetzt die Wirksamkeit von Tamoxifen und Raloxifen erneut unter die Lupe genommen.

Die Schlussfolgerung der Autoren um Prof. Dr. Heidi D. Nelson von der Oregon Health & Science University in Portland in dem kürzlich in den Annals of Internal Medicine veröffentlichten systematischen Review: Die prophylaktische Behandlung biete Frauen mit deutlich erhöhtem Brustkrebsrisiko einen „breiten Nutzen“ [1]. Beide Substanzen reduzieren die Inzidenz für ein invasives Mammakarzinom signifikant, wobei sich Tamoxifen im Vergleich zu Raloxifen als effektiver erweist – wenn auch auf Kosten einer höheren Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen. Dr. Ulrich Schlembach kommentiert die Ergebnisse: Er hält klare Kriterien zur Risikoabschätzung für nötig.

Vielversprechende Präventionsstudien

Erste Hinweise darauf, dass die Einnahme von Tamoxifen chemopräventiv auf die Entstehung von Brustkrebs wirken könnte, kamen von Studien, die die Substanz in der adjuvanten Situation getestet haben. Eine Metaanalyse ergab eine 47%-ige Risikoreduktion für ein kontralaterales Mammakarzinom [2].

In der daraufhin initiierten Präventionsstudie NSABP P-1 konnte Tamoxifen bei Frauen mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko die Häufigkeit für das Auftreten eines östrogenrezeptorpositiven Karzinoms annähernd halbieren [3]. Drei weitere Placebo-kontrollierte Studien kamen zu ähnlichen Ergebnissen.

Da Tamoxifen aber gleichzeitig das Risiko für ein Endometriumkarzinom mehr als verdoppelte und zudem das Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses begünstigte, hat sich die Therapie selbst in den USA nie durchsetzen können. Dort ging die Zahl der Frauen, die Tamoxifen für die Chemoprävention nutzen, von 120.000 Frauen im Jahr 2000 auf 60.000 in 2005 zurück – Tendenz weiter fallend, obwohl schätzungsweise mehr als 2 Millionen Frauen die Kriterien für eine Behandlung erfüllen [4].

Etwas günstiger erscheint das Nebenwirkungsprofil von Raloxifen, das ursprünglich zur Behandlung der Osteoporose zugelassen wurde. Raloxifen senkt das Brustkrebsrisiko ebenfalls, fördert aber im Gegensatz zu Tamoxifen nicht die Bildung uteriner Malignome.

Bislang keine Zulassung in Deutschland

In Deutschland sowie in vielen anderen europäischen Ländern wird die medikamentöse Chemoprävention bislang nur im Rahmen von klinischen Studien angeboten – eine Zulassung von Tamoxifen und Raloxifen für diese Indikation liegt nicht vor.

Allerdings empfiehlt die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) in ihren aktuellen Leitlinien, Frauen mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko ab einem Alter von 35 Jahren nach individueller und umfassender Beratung die Einnahme von Tamoxifen und postmenopausalen Frauen die Einnahme von Raloxifen anzubieten. „Hierbei handelt es sich um einen klassischen Off-Label-Use“, erklärt Dr. Ulrich Schlembach, Chefarzt der Frauenklinik am SLK-Klinikum am Plattenwald in Bad Friedrichshall.

Problematisch in diesem Zusammenhang sei jedoch, dass weder die Risikogruppen eindeutig definiert seien, noch belastbare Langzeitdaten vorlägen. "Da es sich um eine präventive Maßnahme bei gesunden Frauen handelt, ist es aber enorm wichtig, dass das Nebenwirkungsprofil und die Toxizität ausreichend evaluiert und als akzeptabel eingestuft werden", so Schlembach.

„Da es sich um eine präventive Maßnahme bei gesunden Frauen handelt, ist es aber enorm wichtig, dass das Nebenwirkungsprofil und die Toxizität ausreichend evaluiert und als akzeptabel eingestuft werden.“
Dr. Ulrich Schlembach

Daten hierzu soll nun unter anderem die 1999 initiierte STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene)-Studie liefern, die die präventive Wirkung von Tamoxifen mit der von Raloxifen vergleicht. Eine aktuelle Analyse dieser Studie, an der sich mehr als 19.000 Frauen in Nordamerika beteiligten, ist jetzt gemeinsam mit 6 anderen randomisierten kontrollierten Studien in das systematische Review der USPSTF eingeflossen [5].

Hierbei zeigte sich, dass die Gabe von Tamoxifen und Raloxifen über eine Zeitdauer von 5 Jahren im Vergleich mit Placebo die Inzidenz des invasiven, Östrogenrezeptor-positiven Mammakarzinoms bei 1000 Frauen um 7 bis 9 Fälle reduzierte. Tamoxifen senkt die Brustkrebsinzidenz insgesamt stärker als Raloxifen – und zwar um 5 Fälle pro 1000 Frauen. Unverändert bleiben hingegen die Inzidenz für ein nicht-invasives Mammakarzinom und die Brustkrebs-spezifische Mortalität.

Sowohl Tamoxifen als auch Raloxifen sind mit einem erhöhten Risiko für ein thromboembolisches Ereignis assoziiert, wobei die Inzidenz bei Tamoxifen höher liegt – und zwar um 4 Fälle pro 1000 Frauen. Tamoxifen erhöht zudem im Vergleich zu Raloxifen und Placebo die Inzidenz für ein Endometriumkarzinom. Das höchste Risiko hatten Frauen im Alter von über 50 Jahren. „Aus diesem Grund würde ich in dieser Altersgruppe eine Chemoprävention mit Tamoxifen nur jenen Frauen anbieten, die bereits eine Hysterektomie hatten“, so Schlembach.

Prognostische und prädiktive Marker benötigt

Auch sei bislang noch nicht klar, ab welchem Brustkrebsrisiko eine jahrelange prophylaktische Behandlung bei einer gesunden Frau vertretbar sei. Zwar gibt es zahlreiche verschiedene Risiko-Stratifikationsmodelle. Die USPSTF beispielsweise schlägt zur Berechnung des Risikos, in einem bestimmten Zeitraum an Brustkrebs zu erkranken, das sogenannte Gail-Modell vor.

Dieses wurde auf der Grundlage einer großen Kohortenstudie zum Brustkrebsscreening erstellt und berücksichtigt Risikofaktoren wie das Alter, die Anzahl der erstgradigen Verwandten mit Mammakarzinom und den Zeitpunkt der Menarche. Ab einem Wert von > 1,6 geht man von einem erhöhten Brustkrebsrisiko aus. Allerdings ist das Alter der wichtigste Risikofaktor des Gail-Modells, weshalb fast alle Frauen, die älter als 60 Jahre sind, diesen Schwellenwert erreichen – selbst wenn keine weiteren Risikofaktoren vorliegen.

Letztlich hänge der Nutzen einer Chemoprävention von verschiedenen Faktoren ab, so Schlembach. Zu diesen zähle – neben dem Alter und vorbestehenden Risiken für Nebenwirkungen – auch der individuelle Risikostatus. Alle bisher verfügbaren Modelle würden das Risiko aber aus einer Vielzahl von Variablen mit zum Teil noch unklarer Wertigkeit berechnen.

„Solange es nicht möglich ist, Personen mit einem sehr hohen Risiko, bei denen der Nutzen eindeutig überwiegt, zuverlässig zu identifizieren, bleibt es schwierig, die breite Masse der Frauen für eine präventive Therapie mit zahlreichen Nebenwirkungen zu motivieren“, ist Schlembach überzeugt.

Für die Risikoabschätzung benötige man deshalb klare Kriterien, die eine pragmatische Umsetzung in der täglichen Praxis möglich machen. Neben der Aussicht auf präzisere Modellrechnungen liege die Hoffnung aktuell auch auf der Identifikation von entsprechenden Biomarkern. Die mammographisch bestimmte Brustdichte könnte in Zukunft ein solcher prognostischer Marker sein.

„Mindestens genauso wichtig wäre aber die Identifikation eines prädiktiven Markers – vergleichbar beispielsweise mit dem HDL- und LDL-Cholesterin bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen – mit dem sich die Wirksamkeit einer Chemoprävention im Verlauf individuell beurteilen lässt“, so Schlembach.

Referenzen

Referenzen

  1. Nelson HD, et al: Ann Intern Med. 2013; 158(8):604-614
    http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-158-8-201304160-00005
  2. Early Breast Cancer Trialists’ Colloborative Group: Lancet. 1998; 351:1451-1467
  3. Fisher B, et al: JNCI. 1998; 90:1371-1388
  4. Waters E, et al: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010; 19(2):443-446
    http://dx.doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-09-0930
  5. Vogel VG, et al: Cancer Prev Res (Phila). 2010; 3(6):696-706.
    http://dx.doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-10-0076

Autoren und Interessenkonflikte

Dr. med. Sylvia Bochum
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Schlembach U: Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

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