Ganzkörperexanthem mit Muskelschmerzen, Erbrechen, Steifheit und Verwirrtheit

Dr. Luis Soler | 11. Juli 2013

Autoren und Interessenkonflikte

Eine 30-jährige Frau kommt mit allgemeinem Unwohlsein, diffusen Muskelschmerzen und einem Ganzkörperexanthem  (siehe Abbildungen 1 und 2) in die Notaufnahme.  Die Symptome setzten am Vortag ein und hatten sich zunächst nach Einnahme von Ibuprofen gebessert. Der Partner der Patientin, der sie in die Notaufnahme begleitete, ergänzt die Anamnese: Die Frau hatte sich übergeben, sie verspürte Schmerzen bei jeder Bewegung und war in der letzten Nacht teilweise desorientiert gewesen. Die Patientin leidet mittlerweile auch unter mittelgradigem  diffusem Kopfschmerz,  der in den Hals ausstrahlt und sich durch Bewegung verschlimmert.   Photophobie oder Schwindel waren nicht vorhanden, es traten keine  Krampfanfälle auf.  Sie gibt an, sich nicht fiebrig zu fühlen, sie hat keine Unterleibsschmerzen oder Durchfall, das Erbrechen war unblutig.  Sie verneint Harnwegsbeschwerden oder Rückenschmerzen. Außerdem leidet sie weder an Husten noch an  Kurzatmigkeit. Was die  weitere Anamnese betrifft, so ist diese leer, bis auf eine vor drei Monaten erlittene Verletzung mit Rippenbrüchen und stumpfem Unterleibstrauma. Damals wurde eine Laparotomie vorgenommen  und Risse in der Leber und in der rechten Niere chirurgisch versorgt. Anschließend hatte sich die Patientin gut erholt. Sie hat keine  chronischen Erkrankungen und nimmt nicht regelmäßig Medikamente ein. Die Patientin raucht, konsumiert aber ihren  eigenen Angaben zufolge weder größere Mengen an Alkohol noch illegale Drogen.

Bei der körperlichen Untersuchung wirkt die Patientin verwirrt und fühlt sich unwohl. Die Temperatur beträgt oral 38.3°C. Ihr Puls ist unregelmäßig mit 120 Schlägen/Minute, der  Blutdruck mit Werten von 80/60 mm Hg niedrig. Ihre Atemfrequenz (16/min)  und Sauerstoffsättigung (99%) sind normal. Bei Bewegungen verzerren sich ihre Gesichtszüge vor Schmerzen,  insbesondere, wenn sie den Hals bewegt, was jedoch nur mit Einschränkungen möglich ist. Ihre Pupillen sind auf 3mm geweitet und reagieren beidseits. Die neurologische Untersuchung unter Einbeziehung der Hirnnervenfunktionsprüfung ergibt bis auf den schläfrig verwirrten Zustand der Patientin einen unauffälligen Befund. Sie hat eine schmerzlose, livide  Purpura an Armen, Rumpf und Gesicht, die durch unregelmäßige Flecken von 1 bis 4 cm Durchmesser imponiert (siehe Abbildung 1 und 2). Zervikal, axillar und inguinal sind keine Lymphknotenschwellungen zu tasten. Die Atmung und die Herztöne sind rein. Das Abdomen ist weich und nicht druckschmerzhaft, die Milz ist nicht vergrößert tastbar. Es zeigen sich keine  paravertebralen Verhärtungen, das Nierenlager ist frei. Die Gelenke sind nicht geschwollen, schmerzfrei und unempfindlich, und wirken normal. Die übrige Untersuchung offenbart keine  weiteren Auffälligkeiten.

Im Laborbefund fällt eine Erhöhung der  Leukozyten von 17,6 × 103/µL (17,6 × 109/L), ein Hämoglobin b von 13,6 g/dL (136 g/L), und eine Thrombozytenzahl  von 54 × 103/µL (54 × 109/L) auf. Der Kreatininwert beträgt 3,3 mg/dL (291,7 µmol/L) und der Harnstoff-N (BUN) mißt 57 mg/dL (20,4 mmol/L). Elektrolyte  und Leberwerte sind normal. Die Myoglobin- und Kreatinkinasewerte  sind  auf 332 µg/L und 149 U/L (149 Einheiten/L) erhöht. Das  C-reaktive Protein (CRP) ist mit 22 mg/dL ebenfalls hoch. Bei den Gerinnungswerten ist die partielle Thromboplastinzeit (PTT) ist auf >120 Sekunden erhöht, mit einem Quick-Wert von 29% (INR von 2,14). Die D-Dimere sind mit >10 µg/mL (10 mg/L) deutlich erhöht. Es gibt keinen laborchemischen Anhalt für eine Schwangerschaft.  Die Blutgase zeigten einen arteriellen pH von 7,3,  Lactat lag bei 64,9 mg/dL (7,2 mmol/L), sie hatte einen pCO2 35,4 mmHg, einen pO2 von 318 mmHg, und eine Sättigung von 99,3%. Zur weiteren Diagnostik werden  Blutkulturen angelegt.  

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Diskussion:

Das Waterhouse-Friderichsen-Syndrom ist eine schwerwiegende Komplikation einer Meningokokkeninfektion. Der Erreger Neisseria meningitides ist ein gram-negatives, aerobes Bakterium, das in Form von Diplokokken auftritt. Es zeigt eine besonders starke Affinität zu Blut und Hirnhäuten. Zu den klinischen Symptomen, die eine Infektion mit N. Meningitides hervorruft, zählen Fieber und Bakterämie bis hin zum lebensbedrohlichen septischen Schock. Der Erreger ist  ein Kommensale und besiedelt den Rachenraum. Er kann bei ca. 25% der gesunden Bevölkerung nachgewiesen werden ohne sich klinisch bemerkbar zu machen.  Die Verbreitung erfolgt über Aerosole und Sekrete aus dem Nasen-Rachenraum. Warum manche Träger invasiver Meningokokkenstämme nicht erkranken und andere schon, ist letztlich immer noch unklar. Der Grund dafür könnte in einem spezifischen Virulenzfaktor liegen, wird vermutet.  Beengte Wohnverhältnisse, beispielsweise Schlafräume in Heimen und Militärunterkünften erhöhen das Ansteckungsrisiko. Weitere Risikofaktoren sind Rauchen und Infektionen der oberen Atemwege, sowie systemische Erkrankungen wie ein multiples Myelom, ein nephrotisches Syndrom oder ein systemischer Lupus erythematodes. Defekte der humoralen Immunantwort oder des Komplementsystems, sowie eine Entfernung der Milz oder deren Funktionsverlust  erhöhen ebenfalls das Risiko einer Infektion mit N. menigitidis. Die Infektion zeigt  saisonale Spitzen im Frühling und Herbst.  Die jährliche Inzidenz beträgt etwa 1 Fall pro 100.000 Einwohner.

Die Ansteckung mit N. meningitidis erfolgt durch Tröpfcheninfektion. Die ersten Symptome sind meist 3 bis 4 Tage nach Inokulation zu erwarten.  Infizierte weisen  typischerweise zunächst Symptome einer Atemwegserkrankung auf, gefolgt von Fieber, Kopfschmerzen und Erbrechen. Der Zustand verschlechtert sich rasch,  zentralnervöse  Symptome wie Lethargie und Verwirrtheit folgen. Zur Infektion der Meningen kommt es vermutlich  nach Verbreitung der Erreger über die Blutbahn. Er kann bei ca. 75% der Patienten aus dem Blut isoliert und in Kultur nachgewiesen  werden. Nur etwa 20% aller N. meningitidis-bedingten Meningitisfälle führen zu einer systemischen Meningokokkensepsis, von der auch andere Organe betroffen sind. Die Mortalitätsrate einer Meningokokkensepsis ist sehr hoch, und diese Variante  ist mit höherer Sterblichkeit verbunden  als die isolierte Meningokokken-Meningitis. Das Waterhouse-Friderichsen-Syndrom ist eine der schwerwiegendsten Komplikationen einer Meningokokkeninfektion. Häufig gilt das Multiorganversagen als wegeweisendes Kriterium für das Syndrom, allerdings sind Einblutungen in der Nebenniere charakteristischer dafür.

Die Bakterämie kann den typischen lividen Hautausschlag verursachen, der als Purpura bezeichnet wird. Sie tritt üblicherweise zunächst am Rumpf und den unteren Extremitäten auf, und breitet sich dann auf den ganzen Körper aus. Purpura fulminans (PF) ist eine lebensbedrohliche hämorrhagische Erkrankung, für die ein niedriger Blutdruck, eine disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC) und massive epidermale Blutungen pathognomonisch  sind. Ihr Auftreten ist prognostisch ungünstig.  Eine Purpura fulminans tritt typischerweise bei Meningokokkeninfektion auf, aber es gibt weitere Ursachen,  die differentialdiagnostisch ebenfalls in Betracht gezogen werden sollten. Eine PF wird  in drei Kategorien eingeteilt: PF bei akuten Infektionen, idiopathische PF sowie eine, die mit Auffälligkeiten des Gerinnungssystems einhergeht. Tatsächlich wird die Mehrheit der Fälle von Purpura fulminans durch Gerinnungsdefekte hervorgerufen. Gelegentlich verursacht eine Meningokokkeninfektion lediglich lokale Symptome wie Bindehautentzündung, septische Arthritis, Urethritis, eitrige Epikarditis oder Infektionen der oberen und unteren Atemwege, wie Pneumonie und Epiglottitis, sowie Mittelohrentzündungen.

Das Waterhouse-Friderichsen-Syndrom sollte wie jede Meningokokkensepsis möglichst früh diagnostiziert werden. Die Diagnose basiert auf den klinischen Symptomen Fieber, Hauteinblutungen, veränderter psychischer Zustand, Anzeichen einer  Meningitis, niedriger Blutdruck und septischer Schock. Die Verdachtsdiagnose sollte zwar später durch spezifische Tests bestätigt werden, aber die Behandlung muss sofort einsetzten, selbst wenn noch keine Resultate vorliegen. Das Anlegen von Bakterienkulturen aus dem Blut sollte allerdings wenn möglich der Antibiotika-Therapie vorausgehen. Die Ergebnisse der mikrobiologischen Kulturdiagnostik  sind zwar üblicherweise erst nach 12 bis 24 Stunden erhältlich, können die Therapie aber entscheidend beeinflussen. In der frühen Phase der Therapie und unabhängig von einer Antibiotikagabe sollte eine Lumbalpunktion durchgeführt und der Liquor einschlägig (Zellzahl, Eiweiß - und Glukosekonzentration sowie Bakterienkulturen und Gramfärbung) analysiert werden. Charakteristisch für Meningitis ist eine Leukozytose mit vorwiegend polymorphkernigen Zellen, sowie eine erhöhte Eiweiß- und erniedrigte Glukosekonzentration. Meningokokken sind gram-negative Bakterien. Weitere Bakterienkulturen können von Synovialflüssigkeiten, Pleurasekret  oder der  perikardialen Flüssigkeit angefertigt werden, wenn dies angezeigt erscheint. Meningokokken können auch ohne Anzucht identifiziert werden, z. B. durch den Nachweis von Antikörpern im Serum. Diese Analysemethode geht schnell und erlaubt außerdem die Bestimmung des Serotyps, liefert allerdings oft falsch-negative Ergebnisse. Eine Alternative stellt die Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) dar, die ebenfalls zur Bestimmung des Serotyps dienen kann und sogar ohne lebende Bakterien funktioniert.

Ohne eine rasch einsetzende Behandlung beträgt die Mortalitätsrate eines Waterhouse-Friderichsen-Syndroms nahezu 100%. Und selbst bei früh erfolgter, optimaler medikamentöser Therapie versterben ca. 40% der Patienten mit Meningokokkensepsis.  Wenn es zur disseminierten intravaskulären Gerinnung (DIC) kommt,  beträgt die Mortalitätsrate bis zu 90%. Insgesamt liegt die Mortalität von Meningokokken-bedingten Erkrankungen bei 10 bis 20%, wobei wiederum 10 bis 20% der überlebenden Patienten dauerhaft schwerwiegende Schäden davon tragen, wie zum Beispiel den Verlust eines Körpergliedes oder eine Einschränkung des Hörvermögen.

Bei Meningokokkeninfektion ist eine frühzeitige Antibiotikagabe  die wichtigste Therapie. Auch wenn lediglich der Verdacht auf eine solche Infektion besteht, ist es angeraten, umgehend empirisch Antibiotika einzusetzen, da jede Verzögerung der Therapie für den Patienten bleibende Folgeschäden oder den Tod bedeuten kann. Neisseria Bakterien lassen sich mit Standardantibiotika behandeln. Penicillin G dient meist zur Primärtherapie, da entsprechende Resistenzen nur selten vorkommen. In einigen Ländern wie England oder Spanien wurden jedoch Penicillin-resistente Stämme identifiziert. Dort sollte alternativ mit Cephalosporinen der dritten Generation behandelt werden. Für die anfängliche Behandlung septischer Patienten sind Breitspektrum-Antibiotika zu empfehlen. Sobald ein spezifischer Erreger identifiziert worden ist, kann die Therapie dann später entsprechend angepasst werden. Zu einer frühen und zielgerichteten Therapie gehören außerdem eine ausreichende Versorgung mit  Flüssigkeit und die Stabilisierung des Blutdrucks. Obwohl die Wirksamkeit von Steroid-Behandlungen umstritten ist, werden sie bei Sepsis und Meningitis üblicherweise empfohlen. Die Infektion des Blutgefäßsystems kann zu einer mangelhaften Blutversorgung der Peripherie und dadurch zu Haut- und Knochennekrosen führen. Dann kann es notwendig werden, die betroffene Haut und das Unterhautgewebe zu entfernen und später durch Transplantate zu ersetzten. In besonders schwerwiegenden Fällen kann auch eine Amputation angezeigt sein. Patienten mit ausgeprägter Menningokokkämie sollten sofort auf die Intensivstation verlegt und intravenös mit Flüssigkeit und Vasopressoren versorgt werden und ihre Kreislauffunktionen sollten engmaschig  überwacht werden. Für einige wenige Patienten kann Vitamin C  hilfreich sein. Bei disseminierter intravaskulärer Gerinnung sollte Frischplasma verabreicht werden. Die Wirksamkeit von monoklonalen Antikörpern, die an Entzündungsmediatoren ( Endotoxine, Tumornekrosefaktor (TNF), Interleukine und Interferon gamma) binden, wird zur Zeit untersucht.

Meningokokkeninfektionen sind extrem ansteckend, und alle Personen, die engen Kontakt mit dem Patienten hatten, haben ein erhöhtes Infektionsrisiko. Die Ansteckung erfolgt über Sekrete aus den Atemwegen. Alle Familienmitglieder, Freunde, Mitschüler, Kollegen, Klinikpersonal sowie alle weiteren Personen, die kürzlich mit dem Patienten Kontakt hatten, können sich daher angesteckt haben. Die Ansteckungsgefahr hängt von der Dauer des Kontaktes und von der körperlichen Nähe zum infizierten Patienten ab, und ist in den ersten Tagen nach Beginn der Erkrankung am höchsten. Direkter Kontakt der Schleimhäute mit Körperflüssigkeiten des Patienten erhöht die Ansteckungsgefahr immens. Das gilt etwa für Küsse, Mund-zu-Mund-Beatmung,  essen und trinken aus gemeinsamen Tellern und Gläsern oder dem Teilen von Zigaretten. Personen, die sich mehr als 8 Stunden lang in der Nähe des Patienten aufgehalten haben oder innerhalb von einer Woche vor den ersten Symptomen direkten Kontakt mit Körperflüssigkeiten des Patienten hatten, sollten prophylaktisch behandelt werden. Die prophylaktische medikamentöse Therapie sollte so früh wie möglich einsetzten, da deren Wirksamkeit  nur sehr gering ist, wenn sie nicht innerhalb von 10 bis 14 Tagen nach Exposition begonnen wird. Ob prophylaktische Antibiotikagabe nötig ist, sollte nicht anhand von Bakterienkulturen aus dem Oro- oder Nasopharynx  entschieden werden, da die daraus gewonnen Daten nur einen begrenzten Wert für die Diagnose haben und das Anlegen einer Kultur die Behandlung unnötig verzögert. Rifampicin, Ciprofloxacin oder Ceftriaxon sind die Antibiotika der Wahl. Die Chemoprophylaxe sollte je nach Antibiotikum über einen Zeitraum von 1 bis 2 Tagen erfolgen. Während Ciprofloxacin und Ceftriaxon in einer einzigen Dosis verabreicht werden, sollte Rifampicin zweimal täglich für 2Tage gegeben werden.

Seit einiger Zeit ist  eine Impfung verfügbar und Bestandteil des Routineimpfplans für Kinder. Hierzu gibt es einschlägige Empfehlungen der ständigen Impfkommission (STIKO).

Die hier beschriebene Patientin wurde zeitnah mit intravenösem Ceftriaxon behandelt und auf die Intensivstation verlegt. Mittels Blutkulturen  wurde N. meningitidis vom Serotyp C als Erreger identifiziert. Wenige Stunden nach der Aufnahme bildeten sich Petechien und breiteten sich rasch auf Rumpf, Beine, Rücken und Gesicht aus. Die Läsionen wurden größer und begannen zu bluten. Die Patientin erhielt eine intensive Flüssigkeitszufuhr, wurde mit Vasopressoren behandelt, erhielt Fresh-Frozen-Plasma und Vitamin C. Nach akutem respiratorischem Versagen musste sie künstlich beatmet werden. Kurz darauf kam es zum Nierenversagen, woraufhin eine Dialyse eingeleitet wurde. Ihre Hände und Füße liefen zunehmend blau an. Trotz intensiver Therapie schritten Multiorganversagen und DIC weiter fort. Die Patientin verstarb 4 Tage nach Aufnahme. Die Obduktion bestätigte die Diagnose einer Meningokokkensepsis, und zeigte eine akute eitrige Meningitis, eine Apoplexie der Nebennieren, thrombotische Mikroangiopathie, Purpura confluensund Epidermolysis bullosa. Diese Symptome bestätigen die Diagnose eines Waterhouse-Friderichsen-Syndroms.

 

Autoren und Interessenkonflikte

Dr. Luis Soler

Dieser Fall wurde ursprünglich am 11. Marz 2013 auf Medscape.com präsentiert.

Details des Falls: Andrea Bianchin, MD, und Moreno Agostini, MD

Review des Falls: Adam Perrin, MD,

Übersetzung

Kerstin Radtke, PhD

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