Primäres mediastinales B-Zell-Lymphom: Rituximab zusätzlich statt Bestrahlung

Dr. Susanne Heinzl | 6. Mai 2013

Autoren und Interessenskonflikte

Bei jungen Patienten mit primärem mediastinalem B-Zell-Lymphom kann die zusätzliche Gabe von Rituximab zur dosisadaptierten Therapie mit Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison (DA-EPOCH-R) trotz Verzicht auf eine Bestrahlung zu einer hohen Heilungsrate führen. Dies zeigte eine Phase-2-Studie des National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA. Prof. Dr. Michael Pfreundschuh, Universität des Saarlandes, Homburg, kritisiert gegenüber Medscape Deutschland jedoch, dass die Studie zu wenige Patienten für eine statistisch solide Aussage aufgenommen hat.

Das primäre mediastinale B-Zell-Lymphom (PMBCL) ist ein pathogenetischer Subtyp der diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome im Thymus. Der Tumor ist aggressiv und manifestiert sich als lokalisierte mediastinale Masse mit pleural und perikardialen Effusionen. Von der Erkrankung sind vor allem junge Frauen betroffen.

Bislang wurden nur wenige prospektive Studien bei Patienten mit diesem Tumor durchgeführt, die zudem zu widersprüchlichen Ergebnissen führten. Nach bisherigen Kenntnissen kann eine adäquate Tumorkontrolle nur durch Immunchemotherapie plus Bestrahlung erreicht werden. Auch nach Bestrahlung, die mit schweren Nebenwirkungen assoziiert ist, kommt es bei 20% der Patienten zur Progression der Erkrankung.

Dosisintensive Chemotherapie verbessert Überlebensrate

Aufgrund der Beobachtung, dass eine aggressive Chemotherapie zu besseren Ergebnissen führen kann, wurde von der Arbeitsgruppe um Wyndham H. Wilson vom National Cancer Institute in Bethesda, Maryland, bereits im Jahr 2002 gezeigt, dass eine dosisintensive Chemotherapie mit dosisangepasstem Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison (DA-EPOCH) ohne konsolidierende Bestrahlung zu einer Überlebensrate von 79% führte [1].

 
„DA-EPOCH-R ist ein recht toxisches Regime, das man konsequent wahrscheinlich nur selektionierten Patientengruppen geben kann.“
Prof. Dr. Michael Pfreundschuh
 

Nun untersuchte diese Arbeitsgruppe in einer prospektiven Phase-2-Studie, ob durch zusätzliche Gabe des CD20-Antikörpers Rituximab zum DA-EPOCH-Regime (DA-EPOCH-R), die Wirksamkeit weiter verbessert und auf eine Bestrahlung verzichtet werden kann [2]. Dass die Ergebnisse dieser Studie im New England Journal of Medicine erscheinen konnten, habe allerdings – so Pfreundschuh gegenüber Medscape Deutschland – „unter Lymphomexperten Kopfschütteln ausgelöst“, denn die Zahl der Patienten sei einfach zu klein für eine statistisch solide Aussage. Zudem sei bekannt, dass in den amerikanischen Elitezentren passive und zum Teil auch aktive Patientenselektionierung erfolge.

In die unkontrollierte Studie wurden zwischen November 1999 und August 2012 insgesamt 51 Patienten mit bislang unbehandeltem primärem mediastinalem B-Zell-Lymphom aufgenommen. Das mediane Alter der Patienten (59% Frauen) lag bei 30 Jahren, der Tumordurchmesser betrug im Median 11 cm. Sie wurden mit 6-8 Zyklen DA-EPOCH-R und Filgrastim behandelt.

Nach den Zyklen 4 und 6 wurde der Tumor erneut beurteilt. Patienten, bei denen sich zwischen den Zyklen 4 und 6 der Tumordurchmesser um mehr als 20% verringert hatte, erhielten insgesamt 8 Zyklen, bei den anderen wurde die Behandlung nach 6 Zyklen beendet.

Primäres Studienziel war die Rate der kompletten Remissionen, die Zahl der Patienten mit progressionsfreiem Überleben (progression-free survival, PFS) und die Toxizität von DA-EPOCH-R. Die Ergebnisse dieser Studie wurden mit den Daten von 16 Patienten verglichen, die am Stanford University Medical Center retrospektiv analysiert worden waren. Diese waren ebenfalls mit DA-EPOCH-R behandelt worden.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 63 Monaten (3-156 Monate) betrug die ereignisfreie Überlebensrate in der NCI-Studie 93% (95%-Konfidenzintervall 81-98%), die Gesamtüberlebensrate lag bei 97% (81-99%). Bei einem Patienten kam es zur Progression der Erkrankung, 2 Patienten hatten eine persistierende fokale Erkrankung. Zwei Patienten wurden bestrahlt, einer exzidiert. Alle 3 Patienten wurden krankheitsfrei. In der retrospektiven Stanford-Studie waren nach 37 Monaten im Median alle Patienten ohne erneutes Ereignis am Leben.

Ergebnisse müssen bestätigt werden

Trotz der Tatsache, dass es sich um eine Phase-2-Studie bzw. eine retrospektive Analyse handelt, zeigen die Ergebnisse nach Ansicht der Autoren, dass eine Behandlung mit DA-EPOCH-R ein therapeutischer Fortschritt für Patienten mit primärem mediastinalem B-Zell-Lymphom zu sein scheint. Das Regime führt zu einer hohen Heilungsrate, bei den meisten Patienten kann auf eine anschließende Bestrahlung verzichtet werden. Um die Daten zu bestätigen, wird derzeit eine internationale Phase-2-Studie bei Kindern mit mediastinalem B-Zell-Lymphom durchgeführt (Intergroup Trial for Children or Adolescents With Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma: DA-EPOCH-Rituximab Evaluation), die allerdings voraussichtlich erst im Jahr 2021 abgeschlossen sein wird [3].

Der Kommentar von Pfreundschuh zu den Ergebnissen: „DA-EPOCH-R ist ein recht toxisches Regime, das man konsequent wahrscheinlich nur selektionierten Patientengruppen geben kann, wie sie sich in den Kollektiven des NCI und in Stanford finden.“ Schon im Mabthera International Trial (MInT) [4], in dem Sicherheit und Wirksamkeit von Rituximab bei Patienten mit CD20+-positivem großzelligem Non-Hodgkin-B-Zell-Lymhom in Kombination mit verschiedenen Chemotherapieregimen untersucht wurde, hatte sich gezeigt, „dass die Hinzunahme von Etoposid zum CHOP-Regime keine Verbesserung bringt. Und es bleibt abzuwarten, ob das Etoposid in DA-EPOCH-R nicht zu einer erhöhten Inzidenz von Sekundärleukämien führt“.

Nachdem die Ergebnisse der NCI-Studie bekannt waren, musste überprüft werden, ob in die derzeit laufende UNFOLDER-Studie [5] weiterhin Patienten mit PMBCL eingeschlossen werden dürfen. Dabei sei im Sommer 2012 bei einer Zwischenauswertung festgestellt worden, dass sich unter 428 Patienten auch 69 Patienten mit PMBCL befanden. Jeweils die Hälfte der Patienten wurde mit R-CHOP-14 und R-CHOP-21 behandelt, also 6 Zyklen CHOP mit Rituximab in 21- oder in 14-tägigen Intervallen, und zwar jeweils wiederum die Hälfte mit und ohne Bestrahlung.

Die Überlebensrate dieser 69 Patienten betrug nach 3 Jahren in der Zwischenauswertung 100%. „Trotzdem sind wir uns bewusst, dass die Patientenzahl von 69 – im Vergleich zu 51 in der NCI-Studie – noch lange nicht ausreicht, um die Heilung des PMBCL zu proklamieren“, so Pfreundschuh.

Referenzen

Referenzen

  1. Wilson WH, et al: Blood. 2002;99:2685-93
    http://dx.doi.org/10.1182/blood.V99.8.2685
  2. Dunleavy K, et al: N Engl J Med. 2013;368:1408-16
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1214561
  3. Internationale Phase-2-Studie bei Kindern mit mediastinalem B-Zell-Lymphom:
    http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01516567
  4. Pfreundschuh M, et al: Lancet Oncology. 2011;12:1013-1022
    http://dx.doi.org/ 10.1016/S1470-2045(11)70235-2
  5. UNFOLDER-Studie:
    http://clinicaltrials.gov/show/NCT00278408

Autoren und Interessenskonflikte

Dr. Susanne Heinzl
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Pfreundschuh M: Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

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