„Alle Leukämie-Patienten sollten in klinischen Studien behandelt werden.“

Dr. med. Sylvia Bochum | 25. März 2013

Autoren und Interessenskonflikte

Leukämie-Schlüsselgene, die sich mittels epigenetischer Manipulation an-  und abschalten lassen, das gezieltere Aufspüren von verbliebenen Leukämiezellen, bispezifische Antikörper, die Leukämie- und Abwehrzelle in Kontakt bringen, und viele andere Fortschritte wurden auf dem 14. Internationalen Symposium „Acute Leukemias“ von rund 600 Teilnehmern aus 33 Ländern diskutiert.

 

Prof. Dr. med. Wolfgang Hiddemann
 

Das Treffen stand unter der Leitung von Prof. Dr. med. Wolfgang Hiddemann, dem Direktor der Medizinischen Klinik III am Klinikum der LMU–Großhadern. In einem Interview mit Medscape Deutschland berichtet Hiddemann über neue Erkenntnisse und erläutert, wo sich diese bereits in neue Therapiestrategien umsetzen ließen.

Medscape Deutschland: Welches waren die Topthemen Ihres Kongresses?

Prof. Hiddemann:  Dazu zählt der Eröffnungsvortrag ‚Epigentic Programs and Leukemia Stem Cell Develepement“ von Professor Scott Armstrong, Direktor am Memorial Sloan-Kettering Leukemia Center in New York, über die Analyse leukämischer Stammzellen und deren epigenetische Regulation. Diese machen zwar bei einem Patienten mit einer akuten Leukämie wahrscheinlich nicht einmal ein Prozent der Gesamtzellpopulation aus. Allerdings sind die leukämischen Stammzellen deshalb von so großer Bedeutung, weil sie die eigentlichen therapeutischen Zielzellen sind.

Inzwischen deutet vieles darauf hin, dass zum einen bei der Entstehung der Leukämie einige ‚Schlüsselgene‘ eine Rolle spielen, die vor allem das Wachstum und die Differenzierung der leukämischen Stammzellen regulieren. Aber zum anderen rückt auch die epigenetische Regulation immer stärker in den wissenschaftlichen Fokus. Das ließ sich nicht zuletzt an der Zahl der eingereichten Kongressbeiträge zu diesem Thema ablesen.

Medscape Detuschland: Warum erhält die Epigenetik plötzlich so viel Aufmerksamkeit?

Prof. Hiddemann:  Die Mechanismen, mit denen sich Gene an- und abschalten lassen, spielen bei der Entstehung von Leukämien wahrscheinlich eine viel größere Rolle als bisher angenommen. Hinzukommt, dass diese Mechanismen neuartige therapeutische Angriffspunkte bieten, die noch dazu pharmakologisch reversibel sind.

Das ist extrem spannend, auch weil es bereits zugelassene Wirkstoffe gibt, die in die epigenetische Regulation eingreifen können. So lässt sich zum Beispiel mit AzacytidinundDecitabineineDNA-Hypermethylierung – das ist zum Beispiel eine Form der epigenetischen Veränderung –  wieder  rückgängig machen. Diese Erkenntnisse müssen wir jetzt gezielt untersuchen.

Medscape Deutschland: Genveränderungen in der Leukämiezelle sind inzwischen nachweisbar.  Hat dies bereits Konsequenzen für die Behandlung?  

Prof. Hiddemann: Von den vielen Mutationen, die wir bisher kennen, sind nur wenige klinisch wirklich relevant, indem sie Einfluss auf die Prognose oder die Therapieentscheidung haben. Aktuell umfasst das Spektrum vielleicht 5 verschiedene Gene. So weiß man zum Beispiel, dass AML-Pati­enten mit einer Mutation im FLT3-Gen eine ungünstige Prognose haben und deshalb in der Postremissionstherapie eine allogene Stammzelltransplantation erhalten sollten.

Patienten mit Mutationen im Nucleophos­min-(NPM1-)Gen hingegen haben eine deutlich bessere Prognose und können in der Regel mit einer konventionellen Chemotherapie geheilt werden. Momentan lassen sich aber nur etwa 20 bis 25 Prozent aller Patienten mit Hilfe dieser molekularen Marker einordnen.

Medscape Deutschland: Und bei der Diagnostik der Minimalen Resterkrankung (MRD), also der Suche und Quantifizierung nach den noch im Knochenmark verbliebenen Leukämiezellen, zeichnen sich dabei Fortschritte ab?

Prof. Hiddemann: Hier erwarten wir schon in naher Zukunft wesentliche Verbesserungen. Weil sich die molekularen Marker dank neuer Technologien mit einer sehr hohen Sensitivität bestimmen lassen, können wir diese jetzt auch einsetzen, um nach residuellen Leukämiezellen zu suchen. Die Entscheidung zwischen unterschiedlichen Therapieformen in der Postremission wird dann nicht mehr nur vom initialen, also dem vor Behandlungsbeginn erstellten Risikoprofil abhängig sein.

Es kann dann auch berücksichtigt werden, ob nach der Remissionstherapie noch ein kleiner Anteil leukämischer Zellen nachweisbar ist. In diesem Fall müsste die Therapie intensiviert werden, selbst wenn das Genprofil ursprünglich auf eine günstige Prognose hingewiesen hat. Das ist ein Ansatz, der derzeit im Rahmen von neuen klinischen Studien untersucht wird.

Medscape Deutschland: Gibt es eine „Standardbehandlung“  von akuten Leukämien?

Prof. Hiddemann: Bislang existieren keine Standardbehand­lungen. Daher  sollten möglichst alle Leukämie-Pa­tienten im Rahmen von klinischen Stu­dien behandelt werden. Das ist eine wichtige Botschaft an alle behandelnden Ärzte. Die Therapie­optimierungsstudien gewährleisten eine Behandlung auf dem aktuel­len Stand der Forschung und tragen aufgrund ihrer zeitnahen Aus­wertung der Daten erheb­lich zur Qualität der Versorgung bei.

Wir haben in Deutschland über Jahre hinweg erfolgreich Strukturen aufgebaut, mit denen wir weltweit absolut konkurrenzfähig sind. Außerdem ist die Diagnostik sehr komplex und aufwändig geworden. In München haben wir für unsere multizentrische AML-Studiengruppe, an der sich 45 Institutionen in Deutschland beteiligen, deshalb ein Referenzlabor etabliert, um sämtliche Patientenproben dort zentral und auf der Grundlage aktueller Erkenntnisse analysieren zu können.

Medscape Deutschland: Welche neuen Therapieentwicklungen – insbesondere im Bereich der „targeted therapies“ - zeichnen sich bei der Akuten Myeloischen Leukämie (AML) ab?

Prof. Hiddemann: In Bezug auf ‚targeted therapies‘ gibt es leider nicht viel Neues. Es laufen einige klinische Studien mit FLT3-Inhibitoren oder Angiogenese-Blockern, aber die Ergebnisse waren bisher eher ernüchternd. Das grundsätzliche Problem ist, dass die AML eine sehr heteroge­ne Erkrankung ist, die eine große Band­breite von Erscheinungs- und Verlaufsfor­men aufweist. Wir haben es hier mit sehr vielen verschiedenen Subgruppen zu tun, die wir auf der molekularen Ebene tatsächlich schon ganz gut charakterisieren können. Allerdings sind diese Subgruppen relativ klein, so dass es nicht möglich sein wird, für jede ein gezieltes Therapiekonzept im Sinne einer „targeted therapy“ zu entwickeln – da würde man sich verrennen.

Medscape Deutschland: Gibt es alternative Strategien?

Prof. Hiddemann: Wir müssen nach übergeordneten Prinzipien suchen. Denn was wir zunehmend sehen, ist, dass bei der Fülle an unterschiedlichen Genmutationen, die wir bei der AML mittlerweile kennen, doch immer wieder einige gemeinsame Signalübertragungswege betroffen sind. Ein Beispiel ist der PI3K-Signalweg, der sehr häufig aktiviert ist, wenn bestimmte Mutationen vorliegen. Hier gibt es inzwischen neue Wirkstoffe, die auch schon in der klinischen Erprobung sind, und von denen wir uns eine ganze Menge erwarten.

Medscape Deutschland: Welche Therapieneuerungen gibt es bei der Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL)?

Hier gibt es mit Blinatumomab, einen vielversprechenden bispezifischen Antikörper, der von einer Würzburger Arbeitsgruppe entwickelt worden ist, und wahrscheinlich noch in diesem Jahr zugelassen wird. Dieser Antikörper ist in der Lage, über spezifische Bindung und Aktivierung immunkompetente Zellen mit simultan gebundenen Leukämiezellen in Verbindung zu bringen und so deren Zerstörung einzuleiten.

Dieses Prinzip hat sich in ersten klinischen Studien als sehr effektiv erwiesen. Die Arbeiten wurden in Science publiziert und zeitweilig ist darum ein richtiger Hype entstanden. Aktuell werden noch weitere Antikörper nach dem gleichen Prinzip entwickelt – auch für die Therapie der AML – und das ist momentan sicherlich eine der interessantesten Zukunftsperspektiven.

Referenzen

Referenzen

    International Symposium:
    ACUTE LEUKEMIAS XIV
    Biology and Treatment Strategies
    24. – 27. Februar 2013 in München
    http://www.acute-leukemias.de

Autoren und Interessenskonflikte

Dr. med. Sylvia Bochum
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Prof. Dr. med. Wolfgang Hiddemann
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

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