ACC: Darbepoetin alfa, Aliskiren und Sildenafil enttäuschen bei Herzinsuffizienz

Julia Rommelfanger | 13. März 2013

Autoren und Interessenskonflikte

San Francisco – Gleich 3 Herzinsuffizienz-Studien zeigen enttäuschende Ergebnisse mit im Grunde vielversprechenden Therapieansätzen. Weder in der RED-HF-Studie (mit Darbepoetin alfa) noch in ASTRONAUT (mit Aliskiren) und RELAX (mit Sildenafil) brachten die gegen Placebo getesteten Wirkstoffe den erhofften Effekt. Das verkündeten die Studienautoren bei der 62. Jahreskonferenz des American College of Cardiology (ACC) vom 9. bis 11. März in San Francisco.

RED-HF: Darbepoetin alfa bleibt wirkungslos und birgt Risiken

Viele Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz (heart failure, HF) sind außerdem anämisch, was die Progression beschleunigen und die Lebensqualität mindern kann. Diese Patienten profitieren nicht von einer Erhöhung des Hämoglobin-Wertes (Hb) durch das weitverbreitete Erythropoiesis-Stimulating-Agent (ESA) Darbepoetin alfa: Weder verbessert sich ihre Gesundheit noch vermindert sich ihr Mortalitätsrisiko, berichten Dr. Karl Swedberg, Sahlgrenska Universitätshospital, Göteborg, Schweden, Dr. James Young, Cleveland Clinic, Ohio, USA, und deren Kollegen in der Online-Ausgabe des New England Journal of Medicine vom 10. März 2013 [1].

Auch in diesem Fall gilt, dass „bad news“ doch auch etwas Gutes haben: „Diese bahnbrechende Studie liefert Ärzten, die sich um Herzinsuffizienz-Patienten mit Anämie kümmern, Antworten“, sagt Young. „Unsere Ergebnisse stützen die Anwendung von Darbepoetin alfa zur Behandlung dieser Patienten eben nicht.“

An der großen internationalen Reduction of Events With Darbepoetin alfa in Heart Failure (RED-HF) Studie nahmen 2.278 Patienten mit Herzinsuffizienz vom Schweregrad NYHA II bis IV und Anämie aus 33 Ländern teil. Zu Studienbeginn wiesen die Patienten einen Hb-Wert von 9 bis 12,0 g/dl auf und erhielten entweder Placebo oder Darbepoetin alfa, um einen Hb-Zielwert von 13,0 g/dl zu erreichen. Die Studie wurde gesponsert von dem Darbepoetin alfa (Aranesp®)-Hersteller Amgen.

In der Interventionsgruppe wurden 50,7% aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz in die Klinik eingewiesen oder starben, was als primärer kombinierter Endpunkt definiert war. 49,5% waren es in der Placebogruppe (p=0,87). Der Hämoglobinlevel scheint „weniger ein therapeutisches Ziel als vielmehr ein Marker für eine schlechte Prognose“ zu sein, vermuten die Autoren.

Ein Vergleich der Komplikationen in den beiden Studiengruppen lässt die Anwendung des Erythropoetins sogar noch schlechter dastehen: Schlaganfälle traten häufiger und thromboembolische Komplikationen sogar signifikant häufiger in der Interventionsgruppe auf (13,5% vs 10,0%; p=0,01).

ASTRONAUT: Reninhemmer Aliskiren ohne Zusatznutzen

Auch der direkte Reninhemmer Aliskiren (Rasilez® / Novartis) blieb in einer großen randomisierten Studie gegen Placebo hinter den Erwartungen zurück: Bei Patienten, die wegen Herzinsuffizienz mit verringerter linksventrikulärer Auswurffraktion stationär aufgenommen wurden, hatte die zusätzliche Gabe von Aliskiren zur Standardtherapie mit Diuretika, Betablockern, ACE-Hemmern, und Angiotensin-Rezeptorblockern keinen positiven Effekt.

Nach 6 und 12 Monaten fanden die Forscher um Dr. Mihai Gheorghiade, Northwestern University, Chicago, USA, keinen Unterschied zwischen Aliskiren- und Placebogruppe hinsichtlich kardiovaskulärer Todesfälle und Rehospitalisationen aufgrund von Herzinsuffizienz.

Trotz hinlänglich erforschter Therapien zur Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) treten bei Patienten, die HF-bedingt hospitalisiert wurden, nach der Entlassung oft Komplikationen auf, die man einer unvollständigen RAAS-Hemmung zuschrieb. In dem doppelblinden Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes (ASTRONAUT) wurde der Effekt einer zusätzlichen, direkten Reninhemmung auf die Langzeitprognose bei 1.615 Patienten mit Herzinsuffizienz und einer durchschnittlichen linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) von 28% evaluiert.

 
„Der Hämoglobinlevel scheint weniger ein therapeutisches Ziel als vielmehr ein Marker für eine schlechte Prognose zu sein.“
 

„Das Ergebnis der ASTRONAUT Studie lässt die Gabe von Aliskiren als Zusatz zur evidenzbasierten Therapie bei Patienten, die aufgrund verschlimmerter Herzinsuffizienz hospitalisiert wurden, nicht sinnvoll erscheinen“, schreiben die Autoren in der Online-Ausgabe des Journal of the American Medical Association (JAMA) vom 11. März 2013 [2].

Die Studie belegt, dass selbst dann, wenn die wissenschaftliche Theorie zunächst bestätigt wird, die klinische Praxis dennoch nicht das erhoffte Ergebnis bringen muss: Obwohl die Menge von Brain-Natriuretic-Peptide (BNP), ein bekannter Marker des Schweregrads einer HF, in der Aliskiren-Gruppe signifikant und anhaltend gesenkt wurde, war keine Auswirkung auf Mortalität und Rehospitalisierung erkennbar.

Die Forscher vermuten, dass Nebenwirkungen des Medikaments wie Hyperkaliämie oder Nierenfunktionsstörungen diese positiven Effekte kompensiert haben könnten, insbesondere bei Patienten mit Diabetes. Bei diesen hatte Aliskiren in früheren Studien genau wie in ASTRONAUT eher ungünstige Auswirkungen gezeigt. Daher sollte das Medikament in einer weiteren Studie bei hospitalisierten Herzinsiffizienz-Patienten erneut getestet werden, die jedoch Diabetespatienten ausschließt, fordern Gheorghiade und Kollegen.

RELAX: Kein Erfolg mit Sildenafil bei diastolischer HF

Ob der Phosphodiesterase (PDE-) 5-Hemmer Sildenafil (Viagra®, Pfizer) die Belastungsfähigkeit von Patienten mit diastolischer HF verbessern kann, wollten US-amerikanische Forscher wissen. „Nein“, lautet auch hier das ernüchternde Fazit dieser Studie mit dem Akronym RELAX [3].

Die diastolische Herzinsuffizienz ist durch mangelnde Dehnbarkeit des Herzmuskels gekennzeichnet, was etwa infolge einer Hypertonie auftreten kann. Ergebnisse von früheren kleineren Studien klangen zunächst vielversprechend. So konnte die PDE-5-Hemmung sowohl die Belastbarkeit als auch den klinischen Status von Patienten mit idiopathischer pulmonaler Hypertonie sowie HF-Patienten mit verminderter Ejektionsfraktion verbessern.

Dr. Margaret Redfield von der Mayo Klinik in Rochester und Kollegen hatten 216 stabilen ambulanten HF-Patienten mit verminderter Belastungsfähigkeit 24 Wochen lang entweder  Sildenafil oder Placebo verabreicht (20 mg dreimal täglich für 12 Wochen; danach 60 mg dreimal täglich für weitere 12 Wochen). Auch die RELAX Studie wurde zum Zeitpunkt der Präsentation beim ACC-Kongress in der Online-Ausgabe der JAMA veröffentlicht.

„Entgegen unserer Vermutungen hat die Langzeit-PDE-5-Hemmung bei diastolischer Herzinsuffizienz keine Auswirkungen auf die maximale oder submaximale Belastungsfähigkeit, den klinischen Status, die Lebensqualität, linksventrikuläres Remodeling, diastolische Funktionsparameter oder den systolischen Pulmonararteriendruck“, schreiben die Autoren.

Im Gegenteil: Redfield und ihre Kollegen beobachteten sogar negative Auswirkungen in der Sildenafil-Gruppe, etwa eine verschlechterte Nierenfunktion sowie einen Anstieg von NT-proBNP, Endothelin-1 und Harnsäure. So bleibt die Wissenschaft weiterhin auf der Suche nach möglichen effizienteren Therapien bei dieser Sonderform der Herzinsuffizienz.

Referenzen

Referenzen

  1. Swedberg K, et al: NEJM (online) 10. März 2013
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1214865
  2. Gheorghiade M, et al: JAMA (online) 11. März 2013
    http://dx.doi.org/10.1001/jama.2013.1954
  3. Redfield MM, et al: JAMA (online) 11. März 2013
    http://dx.doi.org/10.1001/jama.2013.2024

Autoren und Interessenskonflikte

Julia Rommelfanger
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Dr. Karl Swedberg
Die Studie wurde von dem Hersteller Amgen gesponsert. Swedberg erhielt Honorare von Amgen, Novartis und Servier.

Dr. Mihai Gheorghiade
Beratertätigkeit für Abbott Laboratories, Astellas, AstraZeneca, Bayer Schering Pharma, Bayer HealthCare, Cardiorentis, CorThera, Cytokinetics, CytoPherx, DebioPharm, Errekappa Terapeutici, GlaxoSmithKline, Ikaria, Intersection Medical, INC, Johnson and Johnson, Medtronic, Merck, Novartis Pharma, Ono Pharma USA, Otsuka Pharmaceuticals, Palatin Technologies, Pericor Therapeutics, Protein Design Laboratories, sanofi-aventis, Sigma Tau, Solvay Pharmaceuticals, Sticares InterACT, Takeda Pharmaceuticals, und Trevena Therapeutics.

Dr. Margaret Redfield
Finanzielle Unterstützung von den National Institutes of Health (NIH) und Honorare von Annexon.

Wir bitten darum, Diskussionen höflich und sachlich zu halten. Beiträge werden vor der Veröffentlichung nicht überprüft, jedoch werden Kommentare, die unsere Community-Regeln verletzen, gelöscht.