Die Hackordnung unter den neuen Antikoagulanzien

Rainer Klawki | 28. Februar 2013

Autoren und Interessenskonflikte

In Deutschland sind inzwischen 3 neue orale Antikoagulanzien (NOAC) für Therapie und Prophylaxe bei unterschiedlichen Erkrankungen wie tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie oder Vorhofflimmern zugelassen. Eine klare Antwort auf die Frage „What´s best?“ zu finden, ist aber schwierig, wie bei der diesjährigen Tagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH) in München klar wurde [1].

In der Praxis bieten die neuen Substanzen vor allem einen Komfort: Im Vergleich zu der traditionellen Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten – hierzulande Phenprocoumon (Marcumar®), Warfarin in den USA –  entfallen vor allem die lästigen Kontrollen des Quickwertes (INR).

Mittels Studienvergleich lässt sich keine Substanz küren

Die Frage nach der besten Substanz stellen sich derzeit viele Niedergelassene, die einen Patienten auf ein neues Antikoagulanz ein- oder umstellen möchten. Um sie zu beantworten, müssten idealerweise direkte Vergleiche von Rivaroxaban, Dabigatran und Apixaban in einer bestimmten Indikation angestellt werden, erläuterte der Mediziner und Pharmakologe Prof. Dr. med. Job Harenberg von der Abteilung Klinische Pharmakologie der Universität Heidelberg in München.

Nur gibt es diese Direktvergleiche bisher nicht und indirekte Vergleiche stoßen auf methodische wie auch grundsätzliche Schwierigkeiten, die mit der Pharmakologie der Substanzen selbst zusammenhängen, wie Harenberg auch in einer jüngsten Publikation nachwies [2].

Wie Harenberg in München weiter erläuterte, sind Kopf-an-Kopf-Vergleiche in nächster Zeit auch nicht zu erwarten. Es bleibe derzeit nur die Möglichkeit, komplizierte statistische Analysen vorzunehmen, um die Frage nach dem besten Therapeutikum näherungsweise zu beantworten. Das ist derzeit am ehesten bei der Thromboseprophylaxe in der „postoperativen Phase nach Hüft- und Gelenkersatz“ möglich. Alle Studien, die für diese Indikation herangezogen werden können, haben eines der drei NOAC gegen niedermolekulares Heparin wie Enoxaparin oder gegen Warfarin getestet.

Einen Pferdefuß hat das Vorgehen dennoch. Warfarin stellt in den Studien keine einheitliche Vergleichstherapie dar, weil in jeder Studie unterschiedliche Durchschnittswerte dafür erzielt wurden, wie lange die INR im therapeutischen Bereich (2.0 – 3.0) lag. Ähnliches gilt auch für die großen Studien RE-LY (Dabigatran), ROCKET-AF (Rivaroxaban) und ARISTOTLE (Apixaban), die zum Vorhofflimmern gemacht wurden. Hier hinken die Vergleiche ebenfalls.

Harenberg kritisierte in München, dass diese methodischen Unterschiede von einigen Autoren, die bereits Meta-Analysen vorgelegt haben, nicht berücksichtigt worden sind. Auch seien die gewählten klinischen Endpunkte zum Teil unterschiedlich definiert, was die Vergleichbarkeit zwischen den Studien erschwert.

Die Studien sind in fast allen Parametern heterogen

Weitere Unterschiede in den Studien, die einen Vergleich erschweren, betreffen die biografischen Daten der Patienten wie Geschlecht, Höhe des CHADS2-Scores, Ausmaß der durchschnittlichen Creatinin-Clearance und Häufigkeit des gleichzeitigen Gebrauchs von ASS.

Und: In Deutschland ist nicht Warfarin sondern Phenprocoumon das bevorzugte Antikoagulanz, das aufgrund seiner langen Halbwertszeit in aller Regel längere Zeiten im therapeutischen Bereich zur Folge hat, als dies bei einer Behandlung mit Warfarin der Fall ist. Dies, wurde von Dr. med. Jan Beyer-Westendorf vom Gefäßzentrum der Universität Dresden in München mit Blick auf das NOAC-Register zur Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern angemerkt.

Im Gespräch mit Medscape Deutschland bestätigte der Präsident der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung, Prof. Dr. med. Christoph Bode, Herzzentrum Bad Krozingen, Universitätsklinik Freiburg, die Schwierigkeiten bei der Vergleichbarkeit. Dies liege auch daran, dass sich die Pharmakokinetik der Substanzen stark unterscheide.

Dabigatran ist ein direkter Thrombinantagonist, Rivaroxaban und Apixaban sind Faktor-Xa-Hemmer. Vor allem bei der Elimination bestehen pharmakokinetische Unterschiede: Dabigatran wird zu 80% über die Niere verstoffwechselt, Rivaroxaban zu 60%, wobei die Hälfte davon in der Leber deaktiviert wird, Apixaban wiederum wird nur zu 30% über die Niere metabolisiert. Komplikationen werden vermieden, wenn Patienten mit Niereninsuffizienz Substanzen erhalten, die nicht hauptsächlich über die Niere verstoffwechselt werden. Man tue gut daran, bei „Niereninsuffizienten aufzupassen“, mahnte Bode.

Erste Erfahrungen aus der Praxis sehr ermutigend

Der Münchener Internist Dr. med. Norbert Klein von der Internistischen Hausarztpraxis Ramersdorf hat bislang gute Erfahrungen mit neuen Antikoagulanzien gemacht, wie er im Gespräch mit Medscape Deutschland erläutert. Er konnte inzwischen 12 Patienten von Phenprocoumon hauptsächlich auf Rivaroxaban umstellen – mit guten Resultaten. Nur bei einem Patienten kam es zu einem Anstieg der Transaminasen, was zu einer Änderung der Strategie führte.

Sein Fazit: „Solche Entgleisungen waren bei Marcumar-Patienten früher an der Tagesordnung“. Und: „Häufige Kontrollen im Praxisalltag können nun wegfallen“. Relativ große Unsicherheit herrscht nach seiner Einschätzung beim Einsatz der Substanzen in der Chirurgie, wenn es die Kollegen aus den operativen Fächern mit einem Patienten unter oraler Antikoagulanzien-Therapie zu tun haben.

„Sie haben offenbar noch Probleme beim Bridging“, wenn es sich um Patienten mit einem NOAC handelt. Dabei gestaltet sich dieses einfacher als früher, wenn es gilt, je nach Substanz die Therapie vor dem Eingriff auszusetzen. Insgesamt habe sich bei ihm der Eindruck verfestigt, dass die Umstellung auf NOAC unproblematisch war.

Dafür, dass sich die guten Resultate aus den klinischen Studien auch in der Praxisrealität wiederfinden lassen, fand Prof. em. Dr. med. Sylvia Haas, Arbeitsgruppe Thromboseforschung, Ludwigs-Maximilian Universität München, im Gespräch mit Medscape Deutschland plausible Gründe.

In einer weltweiten Post-marketing- oder Phase-IV-Studie (XAMOS-Studie) wurde die Sicherheit von Rivaroxaban nach Markteinführung in 252 Zentren und 37 Ländern untersucht. Es ging sowohl um die Wirksamkeit als auch um die Verträglichkeit von Rivaroxaban bei Patienten, die sich einer elektiven Operation an Hüfte oder Knie unterzogen.

Weniger thrombotische Ereignisse und kein signifikant erhöhtes Blutungsrisiko von Rivaroxaban im Vergleich zur Standardtherapie (meist mit Enoxaparin) – so lautete die positive Bilanz. Es zeigten sich kaum Unterschiede im Vergleich zu den Resultaten in den klinischen Zulassungsstudien RECORD. „Damit lassen sich die Ergebnisse der klinischen Studien in die Praxis übertragen“, lautete ihr Resümee.

Referenzen

Referenzen

  1. 57. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH) 20. - 23. Februar 2013, München. Session „Venous Thrombosis“ und Session „Pharmakovigilance in anticoagulation“, 22.02.2013. Poster P5-21 Network meta-analysis of studies with new oral anticoagulants  22.2.2013
    http://www.gth2013.org/ 
  2. Harenberg J:Hämostaseologie 2013;33:62-70
    http://dx.doi.org/10.5482/HAMO-12-11-0021

Autoren und Interessenskonflikte

Rainer Klawki
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

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