ALL-Rezidive: Resistenz-fördernde Mutationen entdeckt

Michael Simm | 21. Februar 2013

Autoren und Interessenskonflikte

Bestimmte Mutationen erklären einen erheblichen Anteil der Arzneimittelresistenzen und Rezidive bei der kindlichen Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL). Dies haben 2 Gruppen US-amerikanischer Wissenschaftler entdeckt. Damit habe man zum ersten Mal das Wiederaufflammen der Krankheit mit spezifischen genetischen Anomalitäten in Verbindung gebracht, verlautbarte die New York Medical University in einer Stellungsnahme. Langfristig könne die Entdeckung Ärzten helfen, die Entstehung chemotherapieresistenter Leukämiezellen bei Patienten frühzeitig zu entdecken und zu einer anderen Behandlungsstrategie zu wechseln.

Bei einem Rückfall ist bislang die Prognose „trostlos“

„Bei Kindern mit ALL, die einen Rückfall erleiden, hat es keine Fortschritte gegeben, obwohl man sehr hoch dosierte Chemotherapie und Knochenmarktranplantationen versucht hat“, erläuterte Dr. William Carroll, Direktor des New York University Cancer Institute und Leiter einer Arbeitsgruppe, die ihre Ergebnisse im Fachblatt Nature Genetics online publiziert hat [1]. Während sich die ereignisfreie Überlebensrate nach 5 Jahren insgesamt auf mehr als 90% verbessert habe, sei die Prognose bei den 10-20% der Patienten, die einen Rückfall erleiden, trostlos, schreiben dort die Erstautorin und Doktorandin Julia Meyer mit Caroll und Kollegen.

Um die biochemischen Reaktionswege zu ermitteln, die bei den Rückfällen beteiligt sind, haben die Forscher genetische Veränderungen katalogisiert, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten im Krankheitsverlauf auftraten. Drei Jahre verbrachte das Team mit der Analyse von Knochenmarkproben, und alleine bei den ersten 10 ALL-Patienten wurden etwa 100 Milliarden Erbgutbausteine von RNA-Molekülen sequenziert.

Erfasst wurde dadurch das komplette Transkriptom – also die Gesamtheit jener Erbgutabschnitte, die abgelesen und in Boten-RNA übersetzt wurden. Diese Analysen erstellten die Wissenschaftler jeweils zum Zeitpunkt der Diagnose, während der Remission und bei einem Rückfall Monate oder Jahre später, sodass sie das Auftreten einzelner Mutationen über die Zeit nachverfolgen konnten.

Während der Krankheit hatten die Patienten demnach zwischen einer und 6 Mutationen erworben. Insgesamt konnten so 20 bislang unbekannte spezifische Erbgutveränderungen aufgedeckt werden, die mit einem Rezidiv einhergingen. Die Mutationen bei 2 Patienten betrafen das gleiche Gen. Es entspricht dem molekularen Bauplan für die Zytosolische 5’-Nukleotidase II (NT5C2), einem Enzym, das an der Regulation einiger Erbgutbausteine beteiligt ist und die in der ALL-Therapie eingesetzten Medikamente aus der Klasse der Purinanaloga abbauen kann.

Mutationen im Nukleotidase-Gen NT5C2

Dass NT5C2 eine Schlüsselrolle bei vielen ALL-Rezidiven spielt, bestätigten die Forscher, indem sie dieses Gen bei 61 weiteren Patienten sequenzierten, die einen Rückfall erlitten hatten. Sie fanden dabei nochmals 5 Mutationen, die allesamt die Aktivität des Enzyms erhöhen, sodass die Krebszellen resistenter gegenüber einer Chemotherapie wurden. Bei allen 7 Patienten mit NT5C2-Mutationen waren die Rezidive binnen 3 Jahren nach der Diagnose aufgetreten, berichten die Wissenschaftler um Carroll. Im Durchschnitt waren es 516 Tage gewesen. Patienten ohne NT5C2-Mutationen erlitten dagegen erst nach durchschnittlich 930 Tagen Rezidive.

Zeitgleich haben auch Forscher des Institute for Cancer Genetics der Columbia University in Nature Medicine berichtet, dass aktivierende Mutationen im NT5C2-Gen die Resistenz gegenüber Chemotherapeutika bei ALL-Rezidiven antreiben können. Die Arbeitsgruppe von Dr. Adolfo Ferrando fand solche Mutationen bei 20 von 103 (19%) Patienten mit ALL der T-Zellen, die einen Rückfall erlitten hatten [2]. Als die Forscher die mutierten Gene in ALL-Lymphoblasten exprimierten, erwiesen sich diese Zellen als resistent gegenüber 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin.

An einer Strategie, das mutierte Enzym zu hemmen, wird gearbeitet

 
„Wir planen eine Machbarkeitsstudie, bei der Patienten während der Therapie mittels fortgeschrittener Sequenziertechniken überwacht werden.“
 

Mit den neuen Erkenntnissen hätten Ärzte womöglich bessere Voraussetzungen, jene Patienten zu identifizieren, die voraussichtlich einen Rückfall erleiden werden, sagte Carroll: „Wir planen eine Machbarkeitsstudie, bei der Patienten während der Therapie mittels fortgeschrittener Sequenziertechniken überwacht werden, um niedrigschwellige Mutationen in NT5C2 und anderen Genen zu erfassen, die anzeigen, dass ein mutierter Klon sich vermehrt.“ Man erforsche derzeit, ob solch eine Vorwarnung es Ärzten erlauben würde, die Krebszellen durch das Verabreichen anderer Arzneien zurück zu drängen. Außerdem arbeite man an einer Strategie, um das mutierte NT5C2-Enzym direkt zu hemmen.

Mit etwa 80% aller Fälle ist die ALL die häufigste Form der Leukämie bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland, berichten die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) und das Kompetenznetz Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (KPOH) auf ihrem gemeinsamen Portal kinderkrebsinfo.de [3]: Während die mittlere Lebensdauer eines an ALL erkrankten Kindes noch in den 1950/60-er Jahren etwa 4 Monate betrug, können heute mit modernen Untersuchungsmethoden und standardisierten Behandlungsformen (Kombinationschemotherapien) fast 80% der Kinder dauerhaft geheilt werden. Pro Jahr erkranken in Deutschland nach Angaben des Deutschen Kinderkrebsregisters in Mainz etwa 500 Kinder und Jugendliche (zwischen 0 und 14 Jahren) neu an einer ALL.

Referenzen

Referenzen

  1. Meyer JA, et al: Nat Genet (Online) 3. Februar 2013; http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.2558.html
  2. Tzoneva G, et al: Nat Med. (Online) 3. Februar 2013; http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.3078.html
  3. http://kinderkrebsinfo.de/index_ger.html

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Michael Simm
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

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