ACE-Hemmer verlängert bei PAVK signifikant die Gehzeit

Rainer Klawki | 11. Februar 2013

Autoren und Interessenskonflikte

ACE-Hemmer gehören eigentlich nicht zu den Substanzen, die Patienten mit Claudicatio intermittens (CI) bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK) primär empfohlen werden. Das könnte sich möglicherweise ändern. Die Behandlung mit 10 mg Ramipril täglich über 6 Monate hat in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie die schmerzfreie Gehstrecke signifikant verlängert. Die Verbesserung unter dem ACE-Hemmer übertraf sogar die aus vergleichbaren Studien mit durchblutungsfördernden Substanzen wie Pentoxifyllin, Naftidrofuryl oder Cilostazol, die in Deutschland für diese Indikation zugelassen sind.

Die Studie von Dr. Anna A. Ahimastos vom Baker IDI Heart and Diabetes Institute, Melbourne/Australien und ihren Kollegen ist aktuell im JAMA publiziert.

212 PAVK-Patienten im mittleren Alter von 65 Jahren wurden 24 Wochen nach dem Zufallsprinzip entweder mit 10 mg Ramipril oder Placebo behandelt. Einschlusskriterium war ein Knöchel-Arm-Index (Ankle-Brachial-Index, ABI) <0,9. Berechnet wurde der ABI als Quotient des höchsten systolischen Blutdrucks am Knöchel, bezogen auf den höchsten systolischen Wert am Oberarm. Jeweils etwas mehr als die Hälfte der Patienten erhielt ein Statin bzw. einen Plättchenhemmer.

Erste Hinweise auf den Nutzen des ACE-Hemmers bei PAVK hatten sich bereits in der HOPE-Studie (The Heart Outcomes Prevention Evaluation) aus dem Jahr 2003 ergeben. Bei einer Subgruppe hatte sich gezeigt, dass Ramipril vor allem kardiovaskuläre Ereignisse reduzierte. Ahimastos griff diese Ergebnisse auf und stützte sich zudem auf frühere positive Ergebnisse aus einer Pilotstudie mit 40 symptomatischen PAVK-Patienten.

Schmerzfreie Gehzeit um rund 4 Minuten verlängert

Zu Studienbeginn und nach 6 Monaten wurden die maximale und die schmerzfreie Gehstrecke auf dem Laufband bei einer Geschwindigkeit von 3,2 km/h und einer 12%igen Steigung geprüft. Die Gehfähigkeit wurde im Walking Impairment Questionnaire (WIQ) und die Lebensqualität im Short Form (36) Gesundheitsfragebogen (SF-36) erhoben. Primäre Endpunkte waren die schmerzfreie und die maximale Gehzeit auf dem Laufband.

Das Ergebnis: Wer Ramipril erhalten hatte, konnte durchschnittlich 4,3 Minuten länger schmerzfrei gehen. Die Gehstrecke bergauf war im Schnitt 184 m länger. Das entsprach einer Zunahme von 77% der schmerzfreien und 123% der maximalen Gehzeit im Vergleich zu Placebo. Verbessert waren unter der Substanz auch alltägliche Aktivitäten wie Treppensteigen.

Die Zunahme der Wegstrecke war höher als in vergleichbaren Studien mit Pentoxifyllin, Cilostazol oder anderen Präparaten, keines von diesen hatte die Gehstrecke um mehr als 60% verlängert.

Gesenkt wurde in der Verumgruppe signifikant auch der Blutdruck um 3,1 mmHg systolisch und 4,3 mmHg diastolisch. Die Substanz wies ein gutes Sicherheits- und geringes Nebenwirkungsprofil auf. 7 Patienten brachen wegen hartnäckigen Hustens die Studienteilnahme vorzeitig ab.

Nach Angaben der Autoren handelt es sich um die erste randomisierte Studie, die eine Verbesserung der Gehzeit unter dem ACE-Hemmer bei PAVK gezeigt hat. Zu den Gründen vermuten sie, dass die Substanz eventuell den peripheren Blutfluss steigert sowie zu Adaptationen in der Skelettmuskelstruktur und -funktion führt, wodurch die Produktion des Adenosintriphosphat (ATP) verbessert werde. Die stärkere Durchblutung sei wohl vermittelt durch die Vasodilatation infolge geringerer Angiotensin-II-Produktion, eine sympathische Inhibierung und verbesserte Endothelfunktion.

Studie wirft Fragen auf

In einem Kommentar weist Prof. Dr. Mary McGrae McDermott, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago/Illinois, allerdings auf gemischte Resultate aus früheren Studien mit ACE-Hemmern bei PAVK-Patienten hin: "Eine Meta-Analyse allerdings sehr kleiner Studien mit insgesamt nur 137 Patienten hat keinen Zusammenhang zwischen symptomatischer Verbesserung der Claudicatio und der medikamentösen Therapie ergeben." Denkbar sei es, dass die positive Wirkung auf Ramipril in der gewählten Dosierung beschränkt sei.

Medscape Deutschland wollte von Prof. Dr. med. Curt Diehm, Chefarzt Innere Medizin
am SRH Klinikum Karlsbad-Langensteinbach wissen, ob die in der Studie gezeigten Effekte bei Ramipril mit den anderen Substanzen verglichen werden können.

Diehm erläutert, dass vasoaktive Arzneistoffe wie Pentoxifyllin und Naftidrofuryl die schmerzfreien und maximalen Gehstrecken sowie die Lebensqualität der PAVK-Patienten nicht entscheidend verbessern konnten, "wobei Naftidrofuryl von den Leitlinien her aufgrund älterer Studien etwas besser gelistet ist als Pentoxifyllin. Cilostazol wird als gut wirksam angesehen, wobei es gerade im Augenblick Rückfragen zur Therapiesicherheit gibt: Es handelt sich um einen Phosphodiesterasehemmer, der bei Patienten mit Herzinsuffizienz problematisch sein kann."

Die Ergebnisse der australischen Arbeitsgruppe um Anna Ashimastos seien aber auf den ersten Blick relevant. Diehm: "Die Studie wirft aber auch ziemlich viele Fragen auf. Zum Beispiel die, ob das Medikament bei distalen Verschlüssen genauso gut wirkt wie bei proximalen Verschlüssen und ob es Unterschiede der Wirksamkeit bei Normotonikern und Hypertonikern gibt. Wie problematisch ist der Blutdruckabfall durch den ACE-Hemmer bei Patienten, die sich an der Grenze zu einer kritischen Extremitätenischämie befinden?"

Ob die Arbeit die bisherige Therapiepraxis ändern wird, sei noch nicht klar. Diehm sähe gern weitere Daten. Die Frage sei auch, ob andere ACE-Hemmer ähnlich wirken und ob AT1-Antagonisten das auch können. Schließlich seien die Wirkmechanismen noch unklar, weil Ramipril in der Studie die Doppler-Druckmessung nicht merklich beeinflussen konnte. In allen Leitlinien sei aber bereits zu lesen, dass eine Behandlung mit ACE-Hemmern bei diesem Patientenkollektiv als günstig anzusehen seien – aufgrund der Daten aus HOPE.

Referenzen

Referenzen

  1. Ahimastos AA et al: JAMA 2013; 309 (5): 453-460. Doi:10.1001/jama.2012.216237
    http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1568251
  2. McGrae Mc Dermott M: JAMA 2013; 309 (5): 487-488. DOI: 10.1001/jama.2013.89
    http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1568232

Autoren und Interessenskonflikte

Rainer Klawki
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Die Studie wurde finanziell unterstützt von der National Heart Foundation of Australia, dem National Health and Medical Research Council of Australia und dem Support Program des Victorian State Government, Australien.

Dr. Ahimastos hat angeben, keine Interessenkonflikte zu haben. Angaben für die Koautoren sind in der Studie aufgeführt.

Prof. McDermott ist Beraterin für Ironwood Pharmaceuticals, ein Unternehmen, das Medikamente zur Behandlung von PAVK entwickelt.

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