Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban oder Standardtherapie: Welcher Blutgerinnungshemmer ist angebracht?

Sue Hughes | 30. Januar 2013

Autoren und Interessenskonflikte

Grundsätzlich ist es gut, wenn es eine Auswahl an Medikamenten gibt, so kann der Arzt das individuell am besten geeignete verschreiben. Bei den Blutgerinnungshemmern ist das jetzt der Fall: Nachdem Apixaban zur Vorbeugung von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei nicht valvulärem Vorhofflimmern (AF) Ende vergangenen Jahres zugelassen worden war, stehen Ärzten und Patienten alle 3 neuen oralen Antikoagulanzien bei dieser Indikation zur Verfügung.

Im Einzelnen sind das: der Thrombin-Inhibitor Dabigatran (Pradaxa®, Boehringer Ingelheim) und die beiden Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban (Xarelto®, Bayer/Johnson & Johnson) und Apixaban (Eliquis®, Bristol-Myers Squibb/Pfizer) als orale Alternativen zur Standardtherapie mit den Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon (Marcumar®, Standardtherapie in Europa) oder Warfarin (eher in den USA gebräuchlich).

Doch wo liegen die Vorteile der einzelnen Substanzen? Welche Patienten sollten welches Medikament erhalten? Wann ist die Standardtherapie weiterhin angebracht – oder ist sie mit allen Vor- und Nachteilen nun überflüssig geworden? Medscape Medical News sprach hierüber mit zwei Experten, die jeweils unterschiedliche Standpunkte haben.

Dr. Alexander G. G. Turpie ist emeritierter Professor der Medizin an der McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada. Der Thrombosespezialist begrüßt die neuen Medikamente, die seiner Ansicht nach große Vorteile gegenüber der Standardtherapie haben und diese in den meisten Fällen ersetzen sollten.

Der Neurologieprofessor am Duke Stroke Center, Durham, North Carolina, Dr. Larry B. Goldstein sieht dagegen nicht, dass die neuen oralen Antikoagulanzien bereits flächendeckend eingesetzt werden können. „Ich halte sie für eine sehr sinnvolle Option bei Patienten mit einer guten Compliance, deren Blutgerinnungswerte unter Warfarin nicht verbessert werden konnten“, sagte er. „Aber wenn jemand unter Warfarin stabil ist und gut mit der Kontrolle zu Hause zurechtkommt, sehe ich keine zwingenden Gründe für eine Umstellung.“

Turpie hält Warfarin zwar für sehr wirksam, sieht aber Nachteile in den regelmäßig notwendigen Kontrollen und Dosisanpassungen. Außerdem würden die vielen Wechselwirkungen „etwa die Hälfte der Menschen, die eigentlich orale Antikoagulanzien einnehmen müssten, von einer Behandlung abhalten. Die neuen Medikamente haben nicht diese Nachteile. Es ist zu erwarten, dass sich dadurch die Einnahme von oralen Antikoagulanzien erheblich verbessern wird“, meinte er. „Die meisten Patienten und Ärzte wollen mittlerweile eines der neuen Substanzen anstelle von Warfarin nehmen.“

Ein großer Vorteil: Weniger Hirnblutungen

Neben der einfacheren Handhabung zeichnen sich alle 3 Medikamente durch den wesentlichen klinischen Vorteil aus, dass in den Phase-3-Studien im Vergleich zu dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin weniger intrakranielle Hirnblutungen auftraten.

Für Turpie ist dies Grund genug, bevorzugt eines der neuen Medikamente zu auszuwählen: „Wenn ich nur an die etwa 2.500 Patienten in meiner Klinik denke, die derzeit Warfarin brauchen, dann weiß ich, dass ein Patient von 300 pro Jahr eine Hirnblutung haben wird, völlig unabhängig davon, wie gut er eingestellt ist. Mit den neuen Medikamenten können diese Vorfälle auf einen von 500 oder 600 Patienten reduziert werden. Das ist für mich erheblich.“

Goldstein stimmte Turpie zu, wandte aber ein, dass es noch kein Antidot gebe. Dies könne zu Problemen führen: „Denn wenn es doch zu einer Hirnblutung kommt, haben wir vielleicht nichts, um sie aufzuhalten.“

Turpie würde am liebsten dem Großteil seiner Patienten die neuen Antikoagulanzien gegen Vorhofflimmern verschreiben: „Klare Ausnahmen sind zum Beispiel Patienten mit mechanischen Herzklappen; hier sind die neuen Medikamente kontraindiziert.“ Aber der ausschlaggebende Faktor sei für ihn, ob ein Patient in der Lage ist, die neuen Präparate zu bezahlen. „Patienten, die neu zu mir kommen, werde ich eines der neuen Medikamente empfehlen, und meinen bestehenden Patienten werde ich bei Routineuntersuchungen einen Wechsel vorschlagen“, sagte er. Patienten sprechen ihn auch von sich aus darauf an: „Viele warten den Termin für eine Routineuntersuchung nicht ab, sondern kommen auf mich zu und bitten um die neuen Präparate.“

Spielen Vitamin-K-Antagonisten keine Rolle mehr?

Turpie sieht Vitamin-K-Antagonisten nunmehr in einer untergeordneten Rolle: „Vitamin-K-Antagonisten werden aufgrund der negativen Daten von Dabigatran noch bei Herzklappenersatz benötigt und bei schweren rheumatischen Herzklappenerkrankungen eingesetzt werden, weil hierzu Daten fehlen. Aber als Mittel zur Behandlung von Vorhofflimmern sind deren Tage gezählt.“

Goldstein ist wesentlich vorsichtiger. Zwar verstehe er angesichts der positiven klinischen Studienergebnisse den Wunsch, die neuen Medikamente weitreichend einzusetzen, sieht aber bei der Anwendung im Alltag viele komplexe Sachverhalte. „Keine der Studien hatte eine ausgedehnte Follow-up-Periode, so dass man über die Langzeitwirkung dieser Mittel keine Kenntnisse hat. Die meisten Kliniker werden jedoch zustimmen, dass wir Mittel erst gut kennen, wenn sie eine Zeitlang im klinischen Alltag angewandt worden sind“, sagte er im Gespräch mit Medscape Medical News.

Die neuen Antikoagulanzien werden in einer festgelegten Dosis verabreicht; regelmäßige Kontrollen sind damit überflüssig. Was jedoch als wesentlicher Vorteil der Substanzen gilt, könnte sich im Alltag ins Gegenteil verkehren. „Das bedeutet, dass wir gar nicht mehr wissen, ob Patienten tatsächlich ihre Medikamente einnehmen. Wenn ein Patient mit einem akuten thrombotischen Schlaganfall eingeliefert wird, würde man möglicherweise einen gewebespezifischen Plasminogenaktivator in Betracht ziehen. Unter Warfarin können wir mit einem simplen Bluttest die Blutgerinnungswerte bestimmen. Bei den neuen Präparaten ist dies nicht möglich. Wenn wir nicht wissen, ob noch Substanzen aktiv sind, wird die Therapieentscheidung erheblich erschwert“, erklärte Goldstein. Unter Dabigatran sei dies ein wenig einfacher als bei den Faktor-Xa-Inhibitoren, da Dabigatran die Gerinnungszeit erhöht. Ob dies mit klinischen Effekten korreliert, sei jedoch unbekannt. Und für Rivaroxaban und Apixaban gibt es keinen Test. „So lästig die Kontrollen bei Warfarin auch sind, so stellen sie doch den regelmäßigen Kontakt zwischen Arzt und Patient sicher, was die Therapietreue erhöht“, so Goldstein weiter.

Dreh- und Angelpunkt: Therapietreue

Goldstein verwies ferner darauf, dass die Vitamin-K-Antagonisten eine viel längere Halbwertszeit haben als die neuen Antikoagulanzien. Daher sei gerade bei den neuen Präparaten die Therapietreue besonders wichtig: „Das Risiko für Embolien ist erhöht, wenn Patienten auch nur einmal die Einnahme dieser neuen Medikamente versäumen. Ich habe das schon selbst erlebt. Dies ist auch wichtig, weil es eher ältere Menschen sind, die diese Substanzen einnehmen. Die Ärzte müssen dies ihren Patienten eindringlich klarmachen. Dagegen hat es bei Warfarin vermutlich kaum Auswirkungen, wenn man eine Einnahme versäumt.“

Goldstein fügte hinzu, dass die hohen Kosten der neuen Präparate dieses Problem noch verschärfen könnten: „Diese Medikamente sind teuer. Ich befürchte, dass einige Patienten meinen, sie könnten sie sich leisten und mit der Einnahme beginnen, sie aber wegen der Kosten ohne Rücksprache mit ihrem Arzt doch absetzen und sich damit einem stark erhöhtem Risiko aussetzen.“

Goldstein bemerkte weiter, dass es bei Vitamin-K-Antagonisten zwar mehr Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten gibt, aber auch bei den neuen Antikoagulanzien Vorsicht geboten sei. Zum Beispiel sollten CYP3A4-Inhibitoren nicht gleichzeitig mit Faktor-Xa-Inhibitoren genommen werden.

Bezüglich des Blutungsrisikos und fehlender Gegenmittel sind Turpie und Goldstein unterschiedlicher Meinung. Turpie findet dies „nicht sehr bedenklich“. Weiter: „Die Aufsichtsbehörden scheinen mit den Daten zu Blutungen zufrieden zu sein. Es ist doch bekannt, dass Ärzte Nebenwirkungen bei neuen Medikamenten konsequenter melden. Wir sehen andauernd Blutungen unter Warfarin, aber berichtet wird das nicht oft.“

Goldstein sieht das Problem eher darin, dass es kein Antidot gibt. „Zwar haben diese Substanzen kurze Halbwertszeiten und ihre Wirkung lässt recht schnell nach, aber wenn Hirnblutungen oder andere lebensbedrohliche Blutungen auftreten, dann reicht das nicht. Wir können dann nicht einfach abwarten, bis die Blutung aufhört. Hochreine Gerinnungsfaktoren oder ein Prothrombinkomplex-Konzentrat waren schon im Gespräch, aber diese Möglichkeiten sind noch nicht klinisch getestet.“

Welches Mittel soll man nun nehmen?

Wenn die Frage geklärt ist, dass sich für einen Patienten anstelle der Standardtherapie eher eines der neuen oralen Antikoagulanzien eignet, wie wählt man dann das richtige aus? In den klinischen Studien zeigte jede der 3 Substanzen Vorteile gegenüber dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin, jedoch mit jeweils unterschiedlichen Profilen. Alle 3 Präparate reduzierten im Vergleich zu Warfarin Hirnblutungen. Differenzierend stellte Goldstein fest, dass Dabigatran als einziges Medikament thrombotische Schlaganfälle signifikant reduzierte, Apixaban die Todesrate senkte und mit weniger schweren Blutungen einherging, und unter Dabigatran und Rivaroxaban gastrointenstinale Blutungen signifikant verstärkt auftraten, nicht aber unter Apixaban.

Phase-3-Studien mit neuen Antikoagulanzien vs. Warfarin bei AF: Wichtigste Ergebnisse

Medikament/Studie

Wirksamkeit: Schlaganfälle/
Thromboembolien

Hämorrhagische Infarkte

Schwere Blutungen

Dabigatran in RE-LY

34% reduziert

74% reduziert

ähnlich

Rivaroxaban in ROCKET

nicht unterlegen gegenüber Warfarin

40% reduziert

ähnlich

Apixaban in ARISOTLE

20% reduziert

50% reduziert

30% reduziert

ARISTOTLE = Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation
RE-LY =  Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy
ROCKET = Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibitor Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation. 

Auch der Dosierungsplan ist wichtig bei der Auswahl. Rivaroxaban hat gegenüber den anderen beiden Substanzen den Vorteil, dass es nur einmal täglich eingenommen werden muss, während Dabigatran und Apixaban zweimal täglich eingenommen werden.

Niereninsuffizienz ist ein Problem bei allen 3 neuen Mitteln, und bei zu niedriger Kreatininclearance sind Änderungen nötig. Vitamin-K-Antagonisten können dagegen auch bei Nierenversagen genommen werden.

Zur Wahl des Medikaments bemerkte Goldstein: „Es gibt keine direkte Vergleichsstudie, deshalb müssen wir auf indirekte Vergleiche zurückgreifen. Das ist bei weitem nicht ideal. Ich denke, wir müssen die klinischen Studien in allen Details anschauen, um dann für den jeweiligen Patienten individuell das am besten geeignete Medikament auszuwählen. Dabei muss berücksichtigt werden, wie die Patienten-Compliance ist, ob das Präparat besser einmal oder zweimal täglich gegeben wird, welche anderen Medikamente eingenommen werden, ob bereits Probleme mit Blutungen oder gastrointestinale Probleme bestanden und ob die Patienten die Präparate bezahlen können. Der Arzt muss ein eingehendes Patientengespräch führen, um diese Punkte zu klären und zu entscheiden, ob eines dieser Medikamente geeignet ist, und wenn ja, welches.“

Turpie hält die 3 Substanzen für sehr ähnlich und führt die in den klinischen Studien beobachteten Unterschiede weniger auf die Medikamente selbst zurück als vielmehr auf Unterschiede in Studiendesign, der Anzahl und der Erkrankung der Teilnehmer.

 
Ich denke, wir müssen die klinischen Studien in allen Details anschauen, um dann für den jeweiligen Patienten individuell das am besten geeignete Medikament auszuwählen.
Dr. Larry B. Goldstein
 

„Bezüglich der unspezifischen Toxizität sind vermutlich die Faktor-Xa-Inhibitoren den anderen Mitteln überlegen. Die Ausscheidung über die Nieren ist bei ihnen weniger relevant als bei Dabigatran, und sie scheinen auch weniger gastrointestinale Nebenwirkungen zu haben. Wenn also jemand an einer Niereninsuffizienz leidet oder zu gastrointestinalen Nebenwirkungen neigt, dann wäre Rivaroxaban oder Apixaban vorzuziehen“, erläuterte Turpie.

Es gab Vermutungen, Rivaroxaban sei weniger wirksam, weil die klinische Studie mit dieser Substanz im Gegensatz zu Studien mit den beiden anderen Präparaten nicht belegte, dass Rivaroxaban gegenüber Warfarin überlegen war, sondern dass es lediglich nicht unterlegen war. Eine Analyse, in der nur die Patienten mit der tatsächlich protokollgemäßen Behandlung miteinander verglichen wurden, zeigte jedoch eine Überlegenheit von Rivaroxaban.

„Wenn Sie sich die venösen Studien anschauen, schneidet Rivaroxaban am besten von den 3 Substanzen ab“, meinte Turpie: „Die beiden Faktor-Xa-Inhibitoren sind meiner Meinung nach praktisch gleich. Die einmal tägliche Gabe von Rivaroxaban könnte jedoch für viele Patienten attraktiver sein.“

Dieser Artikel wurde von Andrea Thode aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

Autoren und Interessenskonflikte

Sue Hughes
Es liegen keine Erklärungen zu Interessenkonflikten vor.

Dr. Alexander G.G. Turpie ist Berater von Bayer und erhält Vortragshonorare von Johnson & Johnson und Boehringer Ingelheim.

Dr. Larry B. Goldstein hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offenbart.

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