Frühe antiretrovirale Therapie begünstigt Erholung von CD4-positiven T-Zellen

Ute Eppinger | 22. Januar 2013

Autoren und Interessenskonflikte

Die antiretrovirale Therapie (ART) hat bei Patienten mit HIV-Infektion zu einer dramatischen Senkung von Morbidität und Letalität bei immer besserer Verträglichkeit geführt. Bislang fordern die Leitlinien der WHO, mit der ART spätestens dann zu beginnen, wenn die Anzahl der CD4+-T-Zellen unter 350 mm³ im Blut sinkt.

Vermutet wird aber, dass mit einer deutlich früher, bereits während der zweiten, ansteigenden Phase des CD4+-Verlaufs (bis ca. 4 Monate nach Erstinfektion) einsetzenden ART die Wahrscheinlichkeit steigt, dass sich das Immunsystem erholt. Gleich 2 Studien zu diesem engen „restaurativen Fenster“ sind jetzt im New England Journal of Medicine erschienen.

Die Studiensets überschneiden sich teilweise

In ihrer prospektiven Beobachtungsstudie bestimmte eine Arbeitsgruppe um Dr. Tuan Le vom Veterans Affairs Research Center for AIDS and HIV-1 Infection am South Texas Veterans Health Care System in San Antonio, USA, den Verlauf der Zahl der CD4+-T-Zellen über einen Zeitraum von 48 Monaten in sich teilweise überschneidenden Studiensets [1]. Alle knapp 600 Teilnehmer wiesen eine akute oder frühe HIV-Infektion auf.
Studienset 1 schloss 384 Teilnehmer ein, die nie oder erst nach Aufrücken in Studienset 2 ART bekamen. Studienset 2 schloss anfangs 37 Teilnehmer ein, die sofort ART erhielten. 176 Teilnehmer aus Studienset 1 wurden später (im Median 5,2 Monate, interquartile range IQR 3,1-12,5) in Studienset 2 übernommen und wurden dann ebenfalls antiretroviral behandelt. Abhängig vom Zeitpunkt des Beginns der ART und der Dauer der Therapie untersuchten die Wissenschaftler Virenlast und den Verlauf der CD4+-T-Zellen der Patienten.

Unter den Teilnehmern, die keine ART erhielten, stieg die Zahl der CD4+-T-Zellen nach der HIV-1-Infektion spontan an: Betrug der Level zu Studienbeginn im Median 495 Zellen / mm³ (IQR: 383-622), erreichte er innerhalb von etwa 4 Monaten nach dem geschätzten Infektionsdatum einen Höchstwert von durchschnittlich 763 Zellen / mm³ (IQR: 573-987) und sank danach stetig, bis er nach 12-14 Monaten wieder dem Anfangswert entsprach.

4-monatiges Zeitfenster nutzen

Bei etwa 64% der Teilnehmer, die früh, also binnen der ersten 4 Monate nach dem geschätzten Zeitpunkt der HIV-Infektion, eine ART erhielten, wurde eine Erholung der CD4+-T-Zellen auf 900 oder mehr Zellen / mm³ beobachtet gegenüber 34% der Teilnehmer, die ART erst nach Ablauf von geschätzten 4 Monaten oder noch später erhalten hatten (P<0.001). Es fand sich keine Assoziation zwischen der Höhe des Plasmaspiegels zum Zeitpunkt der ART und der Erholung der CD4+-T-Zellen.

Erstautor Le schreibt: „Eine vorübergehende spontane Wiederherstellung der Anzahl der CD4+-T-Zellen entspricht in einem 4-Monats-Zeitfenster nach HIV-1-Infektion dem Krankheitsverlauf. Die Gabe von ART während dieser Periode ist assoziiert mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit der Erholung der T-Helfer-Zellen.“

Verzögert vorübergehende ART die Krankheitsprogression?

Das Team um Prof. Dr. Sarah Fidler von der Faculty of Medicine des Imperial College in London, GB, wies jetzt im Rahmen der SPARTAC-Studie [2] 366 primär HIV-infizierte Erwachsene (60% Männer) zufällig zu etwa gleichen Teilen einer frühzeitigen ART für 48 Wochen bzw. 12 Wochen oder der derzeitigen Standard-Therapie (keine frühzeitige ART) zu. Die Teilnehmer der SPARTAC-Studie wiesen im Durchschnitt 559 Zellen / mm³ auf, die Behandlung startete innerhalb von 6 Monaten nach Serokonversion. Primärer Endpunkt war eine CD4+-T-Zellen Anzahl von weniger als 350 Zellen / mm³ oder eine langzeitige ART. Das durchschnittliche Follow-up lag bei 4,2 Jahren.

Im 48-Wochen-Setting wurde der primäre Endpunkt in 50% der Fälle erreicht, im 12-Wochen-Setting als auch in der Standard-Therapiegruppe in jeweils 61% der Fälle. Im Vergleich 48-Wochen-Setting mit Standard-Therapiegruppe lag die Hazard Ratio (HR) bei 0,63 (95% Konfidenzintervall KI, 0,45-0,90; P = 0,01). Die HR beim Vergleich des 12-Wochen-Settings mit der Standard-Therapiegruppe lag bei 0,93 (95% KI, 0.67-1,29; P = 0,67).
Die mittlere Zeit bis zum primären Endpunkt verlängerte sich um 65 Wochen (95% KI;17-114) im 48-Wochen-Setting verglichen mit der Standard-Therapiegruppe; die Quote derer, die den primären Endpunkt erreichten, lag bei 28% respektive 40%.

Post-hoc-Tests identifizierten einen Trend hin zu einem größeren Intervall zwischen Beginn der ART und dem primären Endpunkt, und zwar je dichter die ART an der geschätzten Serokonversion lag (P = 0,09). 48 Wochen ART bedeuteten außerdem eine verringerte HIV-Replikation um 0,44 log10 Kopien pro ml (95% KI, 0,25-0,64) 36 Wochen nach Abschluss der Kurzzeit-Therapie.

In ihrem begleitenden Editorial schreiben Dr. Bruce Walker und Dr. Martin Hirsch vom Ragon Institute und von der Infectious Disease Division am Massachusetts General Hospital in Boston, USA: „Beide Studien liefern Beweise, dass mit einem früheren Einsatz der antiretroviralen Therapie während der Erstinfektion eine bessere Erholung der CD4+-T-Zellen-Werte erreicht wird. Allerdings stellen die Autoren klar: „Beide schaffen es nicht, einen klaren klinischen Benefit für eine solche frühe Behandlung zu bestimmen.“

Potenzieller Benefit ohne klinische Beweise

Die Ergebnisse beider Studien unterstützen zwar die Richtlinien der Department of Health und Human Services and International Antiviral Society, USA. Diese empfehlen, wenn die notwendigen Ressourcen zur Verfügung stehen (was in den entwickelten Ländern im Allgemeinen der Fall ist), die ART für nahezu jeden Infizierten ungeachtet des Infektionsstatus so früh wie möglich zu beginnen. Doch diese Empfehlungen basierten bislang eher auf Expertenmeinungen und zufällig verfügbaren Daten als auf Ergebnissen randomisiert klinischer Studien. Und obwohl die Daten der Studienartikel diese Gesamteinschätzung stützen, liefern auch sie keine handfesten klinischen Beweise.

Dass die Studienaussagen nur bedingt aussagekräftig seien, habe damit zu tun, dass es in der klinischen Praxis schwierig sei, Personen schon im frühen Infektionsstadium zu identifizieren. Dadurch sei es wahrscheinlich, dass die Studienteilnehmer die Therapie erst nach dem Höhepunkt der Virämie begannen, und damit die Möglichkeit bereits vorliegender größerer Schäden besteht. Walker schreibt: „Dennoch kann eine frühe Therapie zusätzlichen Benefit bringen, zum Beispiel indem sie den Schaden am Immunsystem limitiert und die Größe des viralen Reservoirs verringert.“ Personen, die ihre Diagnose bereits kurz nach der Infektion erhalten, könnten auch eine größere Chance haben, auf „Heil“-Strategien anzusprechen. Hirsch und Walker fordern, diese potenziellen Benefits in zukünftigen Studien sorgfältig zu testen. Auch ist weiterhin unklar, ob eine längere Therapiedauer als in den besagten Studien angewandt zusätzlichen Nutzen bringt.

Implikationen für die öffentliche Gesundheit

Eine frühe Behandlung von HIV-Infektionen, so das Editorial, besitze auch potenzielle Implikationen für die öffentliche Gesundheit: So ist das Risiko, sich bei kürzlich Infizierten anzustecken, erheblich größer als bei chronisch Infizierten – vermutlich, weil die Virenlast während der frühen Infektionsphase besonders hoch ist. Eine frühe Behandlung könnte daher Vorteile bringen, die über die eigentlich zu behandelnde Person hinausreichen. Walker und Hirsch verweisen hier auf umfangreiche Früherkennung und die Nutzung allerneuester Technologien, einschließlich Plasmaspiegel-Messungen und Antikörper-Nachweise der 4. Generation.

Therapiebeginn schon nach wenigen Tagen

Einen wirklich nachhaltigen Effekt zeigten die SPARTAC-Daten nicht, kommentiert Prof. Dr. med. Norbert Brockmeyer, Direktor für Forschung und Lehre der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie der Ruhr Universität Bochum, Sprecher des Kompetenznetzes HIV/AIDS und Mitglied des Nationalen AIDS-Beirats des Bundesgesundheitsministeriums gegenüber Medscape Deutschland. Er fügt allerdings hinzu: „Es ist entscheidend, wann mit der antiretroviralen Therapie begonnen wird.“ Brockmeyer verweist auf die Studien von Buzon und Margolick, die Hinweise darauf geben, dass Patienten, die sehr früh nach Infektion und über einen längeren Zeitraum behandelt wurden, bei Therapieunterbrechung mit größerer Wahrscheinlichkeit die Virenlast medikamentenfrei kontrollieren können [4,5]. „Das ginge dann in Richtung Heilung“, erklärt Brockmeyer.

Das Problem ist: Je höher die primäre Viruslast desto größer der Pool latent infizierter Zellen und desto geringer die Chancen, dass die Viruslast nach Absetzen der ART auf geringerem Niveau verharrt oder gar ganz eliminiert werden kann. „Ein früher Therapiebeginn ist generell günstiger“, erklärt Brockmeyer. Warte man länger, gelänge eine quantitative Restaurierung des Immunsystems, aber keine qualitative Restaurierung. „Unter 200 Zellen / mm³ wird es sehr schwierig.“ Es sei falsch bis 350 mm³ abzuwarten und dann erst zu therapieren, erklärt Brockmeyer. „Ein Zeitfenster von 4 Monaten ist schon zu groß. Am besten wäre, schon nach wenigen Tagen antiretroviral zu behandeln.“

Prof. Dr. med. Hans-Jürgen Stellbrink vom Infektionsmedizinischen Centrum Hamburg (ICH) wertet die Studien im Gespräch mit Medscape Deutschland wie folgt: „Sie sind weitere Steinchen im Mosaikbild, das in die Richtung geht, den Therapiebeginn immer weiter nach vorne zu verlegen.“ Es handele sich um gut strukturierte Arbeiten, die die Ergebnisse vorangegangener Studien bestätigten. „Es spricht also immer mehr für einen frühen Therapiebeginn als für das Abwarten, obwohl der optimale Zeitpunkt des Therapiebeginns auch durch diese Studien noch nicht eindeutig bestimmt wird“, betont Stellbrink.

Außerdem sei die Diskussion noch nicht abgeschlossen, wie realistisch und umsetzbar ein früher ART-Beginn in der Praxis auch wirklich ist: „Wir sehen hier bei uns im ICH recht viele früh und frisch HIV-Infizierte, dennoch sind sie gegenüber den Erkrankten, deren Infektion schon seit Monaten oder Jahren besteht und die schon aufgrund der Anzahl ihrer T-Zellen behandlungsbedürftig sind, in der Minderheit", gibt der Infektiologe zu bedenken.

Referenzen

Referenzen

  1. Le T, et al: N Engl J Med. 2013; 368:218-30.
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1110187
  2. 2 Fidler S, et al: N Engl J Med. 2013; 368: 207-17
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1110039
  3. 3. Walker B, et al: N Engl J Med. 2013; 368: 279-281
    http://dx.doi.org/10.1056/NEJMe1213734
  4. 4. 19 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) 5.-8. März 2012, Seattle, USA. Buzon M, et al: Paper 151
    http://retroconference.org/2012b/Abstracts/44634.htm
  5. 5. 19 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) 5.-8. März 2012, Seattle, USA. Margolick J, et al: Paper 356
    http://www.retroconference.org/2012b/Abstracts/45103.htm

Autoren und Interessenskonflikte

Ute Eppinger
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Die Studie von Dr. Le wurde unterstützt vom Veterans Affairs (VA) Center for AIDS and HIV Infection and VA Center for Personalized Medicine of the South Texas Veterans Health Care System.

Dr. Le erhielt finanzielle Unterstützung vom VA Career Development Award-2.

Zu Prof. Fidler liegen keine Erklärungen zu Interessenkonflikten vor.

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