Prostatakarzinom: Profitieren ältere Patienten von einer modifizierten Docetaxel-Gabe?

Dr. med. Sylvia Bochum | 10. Januar 2013

Autoren und Interessenskonflikte

Die 3-wöchentliche Docetaxel-Gabe gilt als Standard in der Erstlinienchemotherapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (CRPC). Eine multizentrische Studie, die von Prof. Dr. Pirkko-Liisa Kellokumpu-Lehtinen vom Department of Oncology am Tampere University Hospital in Finnland geleitet wurde, zeigt jetzt, dass eine zeitliche Verkürzung auf 14 Tage mit gleichzeitiger Dosisanpassung von den Patienten nicht nur besser toleriert wird, sondern auch mit einem verlängerten Gesamtüberleben einhergeht. Die Studie wurde aktuell in The Lancet Oncology publiziert.

Docetaxel ist als Zytostatikum seit 2004 für die Therapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms zugelassen. Bis zu diesem Zeitpunkt spielten Chemotherapien in der Behandlung des CRPC nur eine untergeordnete Rolle. Erst die Ergebnisse der beiden prospektiven randomisierten Docetaxel-basierten klinischen Phase-3-Studien TAX 327 und SWOG 9916, die einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten mit CRPC nachweisen konnten, führten damals zu einem Paradigmenwechsel. Seither gilt die 3-wöchentliche Behandlung mit 75 mg/m² Docetaxel (plus Prednison) beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom als Standardtherapie. Diese ist allerdings mit nicht unerheblichen Nebenwirkungen assoziiert. Die Autoren gingen deshalb der Frage nach, ob eine 2-wöchentliche Docetaxel-Gabe in einer entsprechend niedrigeren Dosierung von 50 mg/m2  von den Patienten besser toleriert wird.

Modifizierte Therapie ist verträglicher

In die randomisiert-prospektive klinische Phase-3-Studie wurden zwischen 2004 und 2009 an 11 Studienzentren in Finnland, Irland und Schweden insgesamt 346 Patienten eingeschlossen.

Es zeigte sich, dass in der Gruppe mit 2-wöchentlicher Docetaxel-Gabe signifikant weniger Patienten eine Grad 3/4-Neutropenie entwickelten als bei 3-wöchentlicher Gabe (36% vs. 53%; p<0.0001). Gleiches gilt für das Auftreten eines neutropenisches Fiebers (4% vs. 14%; p<0.001).

Zudem litten Patienten, die die Standardchemotherapie erhielten, deutlich häufiger an neutropenischen Infektionen oder weiteren Nebenwirkungen wie Nausea und Arthralgien. Keine Unterschiede gab es hingegen in der Häufigkeit von Anämien und Thrombopenien.

Darüber hinaus war die mediane Zeit bis zur Progression (TTP) bzw. zum Therapieversagen (TTTF) bei 2-wöchentlicher Docetaxel-Gabe im Vergleich zur Standardtherapie signifikant länger, auch wenn die absoluten Unterschiede mit 1.2 Monaten bzw. 0.7 Monaten eher gering ausfielen.

Das mediane Gesamtüberleben (OS) war in der Gruppe mit 2-wöchentlicher Gabe um 2.5 Monate verlängert (19.5 Monate vs. 17.0 Monate; Hazard Ratio 1.4, 95% Konfidenzintervall 1.1 – 1.8; p=0.021).

Diese Steigerung der Überlebenszeit sei nicht erwartet worden und die Gründe hierfür seien auch noch nicht geklärt, berichten die Autoren. So habe rund ein Fünftel der Patienten im weiteren Verlauf der Erkrankung zwar eine Zweitlinien-Chemotherapie erhalten, Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen gab es jedoch keine. Auch die mediane Zahl der pro Patient verabreichten Chemotherapiezyklen war in beiden Gruppen gleich. „Die 2-wöchentliche Gabe einer reduzierten Einzeldosis verbessert aber offenbar die Verträglichkeit der Behandlung. Dadurch sind Therapieabbrüche oder Dosisreduktionen deutlich seltener notwendig, was sich positiv auf den Therapieerfolg auszuwirken scheint“, erklärt Kellokumpu-Lehtinen. Die 2-wöchentliche Docetaxel-Gabe sei deshalb vor allem für ältere Patienten und jene mit entsprechenden Begleiterkrankungen eine aussichtsreiche Behandlungsoption.

Erkenntnisse der Studie kommen etwas spät

“In der Tat wird die Docetaxel-Standardtherapie nur bei schätzungsweise 40 bis 50% der CRPC-Patienten, die sie eigentlich erhalten könnten, verabreicht“, berichtet Prof. Dr. med. Kurt Miller, Direktor der Urologischen Klinik an der Berliner Charité. Denn viele Ärzte würden das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Behandlung negativ bewerten. „In der von Kellokumpu-Lehtinen und Kollegen veröffentlichten Studie sieht es so aus, als falle die Relation zwischen Nebenwirkungen und Effektivität bei 2-wöchentlicher Docetaxel-Gabe etwas günstiger aus.“

Miller gibt aber zu bedenken, dass in dieser Studie im Standardtherapie-Arm fast alle hämatologischen Nebenwirkungen deutlich häufiger auftraten als beispielsweise in der Zulassungsstudie TAX 327. Besonders augenscheinlich sei das bei der febrilen Neutropenie Grad 3/4 (14% vs. 3%). „Wenn die Maßstäbe zwischen zwei Studien so stark verschoben sind, ist es schwierig, diese miteinander zu vergleichen und daraus neue Therapiestandards abzuleiten“, erklärt Miller.

Hinzu kommt, dass sich bei der Therapie des CRPC aufgrund neuer Wirkstoffe aktuell ein Strategiewandel abzeichnet. Vor diesem Hintergrund müsse auch der Stellenwert von Docetaxel in der Behandlung neu bewertet werden. Die Ergebnisse dieser Studie kämen deshalb im Grunde ein paar Jahre zu spät, um noch klinische Relevanz zu erlangen, so Miller. Denn die Bedeutung der Chemotherapie werde künftig wahrscheinlich immer stärker in den Hintergrund rücken.

„Aktuell gibt es bereits eine Reihe neuer Medikamente, die deutlich weniger Nebenwirkungen als Docetaxel besitzen, aber mindestens genauso effektiv sind“, berichtet Miller. So wurde erst kürzlich der steroidale Androgen-Biosyntheseinhibitor Abirateron in Kombination mit Prednison/Prednisolon europaweit auch für die Behandlung von chemonaiven Patienten mit einem metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom zugelassen. Miller geht davon aus, dass Abirateron in Zukunft eine gewichtige Rolle in der Behandlung asymptomatischer und geringfügig symptomatischer Patienten spielen wird und Docetaxel in der zeitlichen Abfolge schon bald seinen Status als Erstlinientherapie beim CRPC streitig macht.

Referenzen

Referenzen

  1. Kellokumpu-Lehtinen PL, et al: Lancet Oncol (online) 4. Januar 2013 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70537-5

Autoren und Interessenskonflikte

Dr. med. Sylvia Bochum
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

PL Kellokumpu-Lehtinen hat angegeben, als Berater für Sanofi und Roche zu arbeiten. K Miller: Es liegen keine Erklärungen zu Interessenkonflikten vor.

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