Zielgerichtete Therapie beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom und KRAS-Mutation

Michael Simm | 18. Dezember 2012

Autoren und Interessenskonflikte

Die Wirksamkeit der Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) im Stadium IIIb/IV und KRAS-Mutation kann durch die Kombination des Taxans Docetaxel mit dem oralen MEK1/2-Inhibitor Selumetinib (AZD6244/ARRY-886) im Vergleich zu Docetaxel allein verbessert werden. In einer doppelblinden, randomisierten Phase-II-Studie betrug das mediane progressionsfreie Überleben 5,3 Monate vs 2,1 Monate. Auch beim medianen Gesamtüberleben fand sich mit 9,4 vs 5,2 Monaten ein Vorteil für die Kombinationsbehandlung, allerdings war der Unterschied im Gegensatz zu den anderen Parametern statistisch nicht signifikant.

Die Ergebnisse wurden Ende November von Prof. Dr. Pasi A. Jänne vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston, und Kollegen in Lancet oncology online veröffentlicht [1].

Für die von AstaZeneca finanzierte Studie, über die erstmals auf dem diesjährigen Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) im Juni berichtet worden war, hatten Studienleiter Jänne und Kollegen insgesamt 422 Patienten in 12 Ländern gescreent. Bei 113 fand sich eine spezifische Mutation in dem Gen KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog), sodass sie prinzipiell für eine Behandlung mit Selumetinib in Frage kamen. Denn die Mutation in KRAS führt zu einer Überaktivierung des MAPK/ERK-Signalweges (Mitogen-aktivierte Proteinkinasen; auch: Extracellular signal-Related Kinases), dem von Wachstumsfaktoren kodierte Signale in das Zellinnere übermittelt werden. Selumetinib reduziert die Aktivität dieses Signalweges, indem es zwei Bestandteile der Signalkette hemmt – die Isoformen 1 und 2 der Proteinkinase MEK (MEK1/MEK2). MEK ist am Wachstum und Überleben von Zellen beteiligt.

In die Studie eingeschlossen wurden zwischen April 2009 und Juni 2010 schließlich 87 Patienten mit einer KRAS-Mutation und fortgeschrittenem NSCLC, bei denen eine initiale Chemotherapie versagt hatte. Bis dato war es für solche Patienten noch in keiner Studie gelungen, den Nutzen einer targeted therapy zu belegen, weder in der Mono- noch in einer Kombinationstherapie, heißt es zum Hintergrund der Studie.

Nun fanden die Wissenschaftler ein objektives Tumoransprechen bei 37% (16 von 43 Patienten) aus der Selumetinib-Gruppe (Selumetinib plus Docetaxel) und bei keinem Patienten aus der Placebo-Gruppe (Docetaxel plus Placebo). „Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Selumetinib und Docetaxel synergistisch wirken“, sagte Jänne in Boston. „Dies eröffnet die Möglichkeit, dass es vielleicht eine zielgerichtete Behandlungsstrategie gibt, die bei dieser Gruppe von Lungenkrebspatienten wirksam ist.“

Erkauft wurde dies jedoch mit einer höheren Rate an Nebenwirkungen Grad 3 und 4. In der Selumetinib-Gruppe kam es bei 82% der Patienten (n=36) zu Neutropenien, Dyspnoe und Asthenie, in der Placebo-Gruppe bei 67% (n=28).

Trotz einiger Einschränkungen wird die Studie in einem Kommentar auch gelobt, den der Onkologe Prof. Dr. Roy S. Herbst von der Yale University School of Medicine, New Haven/Connecticut, mit drei Kollegen geschrieben hat: „Die Arbeit legt die Grundlagen für ein Therapieschema, das uns bei der Behandlung des NSCLC einen Schritt voran bringen könnte.“

Referenzen

Referenzen

  1. Jänne PA et al: Lancet Oncology (online) 28. November 2012. DOI:10.1016/S1470-2045(12)70489-8
    http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(12)70489-8/abstract
  2. Goldberg SB et al: Lancet Oncology (online) 28. November 2012. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70528-4
    http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(12)70528-4/fulltext

Autoren und Interessenskonflikte

Michael Simm
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Prof. Dr. Pasi A. Jänne hat Beraterhonorare erhalten von AstraZeneca, Roche, Genentech, Pfizer, Boehringer Ingelheim und Sanofi.

Prof. Dr. Roy S. Herbst und Kollegen haben angegeben, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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