Multiples Myelom: Pomalidomid für therapieresistente Patienten

Zosia Chustecka | 13. Dezember 2012

Autoren und Interessenskonflikte

Atlanta - Pomalidomid vom Hersteller Celgene ist ein neuer Wirkstoff gegen das Multiple Myelom (MM). Die Zulassung der Substanz wird für Anfang 2013 erwartet.

Der Immunmodulator stammt aus dem gleichen Unternehmen wie Thalidomid (Thalomid®) und Lenalidomid (Revlimid®). Pomalidomid sei der „mit Abstand wirksamste” von diesen 3 Stoffen, erklärte Dr. David Siegel, Leiter der MM-Forschung am John-Theurer-Krebszentrum des Hackensack University Medical Center in New Jersey, USA gegenüber Medscape Medical News im Rahmen eines Interviews anlässlich der 45. Jahresversammlung der American Society of Hematology (ASH). Sowohl in der in-vitro-Messung der TNF-alpha-Hemmung als auch klinisch betrachtet sei er effektiver, d. h. Pomalidomid führe gegenüber Thalidomid und Lenalidomid zu „höheren Ansprechraten bei geringerer Wirkstoffgabe”, sagte er. Daher könne das Mittel niedriger dosiert werden. Dies wiederum senke das Risiko unerwünschter Ereignisse, einschließlich peripherer Neuropathie und Knochenmarksdepression, hieß es außerdem.

Die Pomalidomid-Dosis beträgt 4 mg, gegenüber 25 mg bei Lenalidomid und 800 mg bei Thalidomid, erläuterte Siegel.

Die starke Wirksamkeit bedeute, dass man die Resistenzentwicklung gegenüber anderen Immunmodulatoren überwinden könne, führte er aus, und „das ist bedeutsam“. Die Substanz biete jenen Patienten eine Behandlungsmöglichkeit, die auf Thalidomid und Lenalidomid nicht mehr ansprechen, fügte er hinzu.

Daten zur Wirksamkeit aus der MM-003-Studie, die die Wirkung bei resistenten Patientenpopulationen untersuchte, wurden am 11. Dezember 2012 im Rahmen der Tagung auf einer Late-Breaking-Abstract-Präsentation von Prof. Meletios Dimopoulos, Vorsitzender der Abteilung für Klinische Therapie am Alexandra Hospital in Athen, Griechenland, vorgestellt. Während eines Pressegespräches hatte er bereits einen Tag zuvor eine Zusammenfassung der Ergebnisse präsentiert.

Carfilzomib (Kyprolis® von Onyx Pharmaceuticals) ist ein neuer Wirkstoff für Patienten mit resistentem und refraktärem MM. Das Mittel wurde erst kürzlich auf den Markt gebracht. Es handelt sich um einen neuen Proteaseinhibitor, der intravenös gegeben wird, während Pomalidomid oral verabreicht wird.  

Wirksamkeit bei hochgradig resistenten Fällen

In den vergangenen Jahren wurden in der Behandlung des MM große Fortschritte gemacht, erklärte Dimopoulos gegenüber Journalisten; das Gesamtüberleben konnte von etwa 3 Jahren auf mehr als 10 Jahre angehoben werden. Die sei hauptsächlich auf die Verfügbarkeit neuer und wirksamer Arzneimittel zurückzuführen. Die besten hierunter seien derzeit Bortezomib (Velcade®  von Millennium Pharmaceuticals) und Lenalidomid, fügte er hinzu.

Es bestehe jedoch nur mehr wenig Hoffnung, sobald Patienten gegenüber diesen Wirkstoffen resistent würden. Bei Resistenzen gegenüber Präparaten wie Bortezomib und Lenalidomid werde die Prognose düster - im Mittel betrage das Gesamtüberleben dann nur noch 8 Monate.

Dimopoulos berichtete über die Ergebnisse einer Phase-3-Studie an 455 derart resistenten und refraktären MM-Patienten. Pomalidomid bedeute für diese Patientenpopulation neue Hoffnung.

Im Rahmen der Studie wurden die Probanden per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer Kombination aus Pomalidomid mit niedrig (n = 302) oder hoch dosiertem Dexamethason (n = 153) zugeteilt.

Die Pomalidomid-Dosis betrug 4 mg einmal täglich, von Tag 1 bis 21 in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason (20 mg) bei Patienten, die älter als 75 Jahre waren, sowie 40 mg bei jüngeren Patienten an den Tagen 1, 8, 15 und 22.

Im Vergleichsarm wurde Dexamethason gleich hoch dosiert, jedoch öfters gegeben: an den Tagen 1 bis 4, 9 bis 12 und 17 bis 20 in einem 28-tägigen Zyklus. Dies entsprach der Standardtherapie, wobei es sich um eine Palliativtherapie handelte. Patienten vertrugen diese hohen Steroiddosen häufig nicht, so Dimopoulos.

Die Ergebnisse in der Folge einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten zeigte eine signifikante Erhöhung des progressionsfreien Überlebens: bis zu 15,7 Wochen bei Kombination von Pomalidomid mit niedrig vs 8 Wochen unter hoch dosiertem Dexamethason (Hazard Ratio (HR): 0,45; p<0,001).

Die Gesamtüberlebenszeit war im Kombinationsarm länger. Wenngleich der Mittelwert noch nicht erreicht wurde, dürfte er voraussichtlich zwischen 11 und 12 Monaten liegen, gegenüber einem Mittel von 35 Wochen im Vergleichsarm (HR = 53; p<0,001), erläuterte Dimopoulos.

Abbruch der Standardbehandlung

Die Ergebnisse führten zum Abbruch des Vergleichsarms, da eine unabhängige Überprüfung des Komitees zum Datensicherheitsmonitoring empfohlen hatte, sämtliche Patienten aus dem Hochdosis-Steroidarm künftig wie im Behandlungsarm mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason zu behandeln.

Die Kombination wurde gut vertragen, wenngleich sich in beiden Gruppen die überlicherweise zu erwartenden Toxizitätsreaktionen zeigten. Dazu zählten Neutropenie (bei 42% der Patienten im Kombinations- sowie 15% im Vergleichsarm), Thrombozytopenie (21% vs 24%) und Fieber (7% vs 0%). Der primäre Grund für das Absetzen war die Progression der Erkrankung (bei 35 vs 49 Patienten, respektive). Etwa 25% der Patienten beider Arme verstarben während der Studie, hauptsächlich aufgrund von Erkrankungsprogression und Infektionen.

„Wir sind mit den Ergebnissen sehr zufrieden, da sie belegen, dass die kombinierte Anwendung von Pomalidomid mit niedrig dosiertem Dexamethason bei schwer behandelbaren Myelompatienten bessere Behandlungsergebnisse liefert als bisherige Behandlungsmöglichkeiten”, bestätigte Dimopoulos.

„Diese Studie könnte die neue Kombination als neue Standardtherapie für Patienten etablieren, deren bisherige Behandlung gegen das erneute Wiederaufflammen der Erkrankung ausgeschöpft war. Der Nutzen kann sogar größer sein, wenn man das Regime bei weniger stark vorbehandelten Patienten in der First-Line-Therapie einsetzt”, fügte er hinzu. Derartige Studien seien bereits am Laufen.

Dazu befragt, wie sich Pomalidomid bei hochresistenten MM-Patienten gegenüber dem erst kürzlich auf den Markt gebrachten Wirkstoff Carfilzomib vergleichen ließe, erklärte Dimopoulos gegenüber Medscape Medical News, dass es augenblicklich unmöglich sei, die beiden einander gegenüberzustellen. Entsprechende Vergleichsstudien seien noch nicht durchgeführt worden. Er fügte jedoch hinzu, dass beide Substanzen dieser Patientenpopulation neue Hoffnung böten.

Siegel schloss sich dieser Meinung an und fügte hinzu, dass die beiden neuen Wirkstoffe wirksamer seien als ihre Vorgänger. Vorteilhaft sei auch, dass es sich um Substanzen unterschiedlicher Klassen handle. Möglicherweise könne man sie sogar kombiniert anwenden.

Dieser Artikel wurde von Dr. Immo Fiebrig aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

Referenzen

Referenzen

  1. 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH). 8. – 11. Dezember 2012, Atlanta, USA. Dimopoulos M: Abstract LBA-6.http://www.hematology.org/Meetings/Annual-Meeting/

Autoren und Interessenskonflikte

Zosia Chustecka
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Dr. Immo Fiebrig
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Die MM-003-Studie wurde durch Celgene gesponsert. Prof. Dimopoulos gab an, von Celgene Honorare erhalten zu haben. Mehrere der Koautoren waren Angestellte des Unternehmens. Dr. Siegel war Redner für Celgene, Onyx und Millennium.

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