Es gibt nicht viele Themen in der Medizin, die so polarisieren wie Impfungen. Die Impfung gegen Humane Papillomaviren (HPV) gehört zweifellos dazu. Die seit 2006 bzw. 2007 von der EMA zugelassenen Vakzine gegen die HPV-Genotypen 6/11/16/18 bzw. 16/18 haben mit Publikation der widersprüchlichen Zulassungsstudien dennoch vielfach die Hoffnung geweckt, die Zahl der invasiven Zervixkarzinome weltweit um 70% reduzieren zu können.
Eine gerade erschienene Simulationsstudie der Harvard School of Public Health in Boston, Massachussetts, zeigt nun, dass eine zweite Generation der HPV-Vakzine ante portas steht; sie soll gegen 5 weitere Hochrisiko-Genotypen (hrHPV 31, 33, 45, 52 und 58) schützen [1]. Dass sich deren Wirksamkeit nicht sicher vorhersagen, sondern nur simulieren lässt, hat die neue mit der bisherigen Impfung gemein. Und deren Benefit ist bis heute offen. Da verwundert es nicht, dass sich deutsche Ärzte online sofort kritisch zu Wort meldeten, als die STIKO jetzt die bisherigen Effekte der Impfung in rosigen Farben darstellte [2]. Die Skepsis ist berechtigt, wie eine eingehende Sichtung der Datenlage zeigt.
„Anders als in sogenannten Entwicklungsländern kann sie in Industrieländern bei bereits niedrigem Krebs-Ausgangsniveau keinen Quantensprung im Gesundheitseffekt leisten“, schreibt Dr. Ingrid Zechmeister, stellvertretende Institutsleiterin des Wiener Ludwig Boltzmann Instituts für Health Technology Assessment, in einem Gutachten zur Krankheitsprognose und Kosteneffektivitätsrechnung bis 2060 für Österreich [3]. Denn eine HPV-Infektion führt neben anderen anogenitalen Erkrankungen (Tab. 1) in westlichen Ländern nur selten zur Entstehung eines Zervixkarzinoms.
Bekannt ist, dass die HPV-Infektionsrate keinesfalls als Näherungswert für die Karzinominzidenz genommen werden darf, da die Rate spontaner Regressionen mit 70-90% nach 2 bis 3 Jahren relativ hoch ist und nur ein Bruchteil der Infektionen lange persistiert. Hier wiederum korrelieren nur persistierende Infektionen mit hoher Viruslast im Epithel mit einem erhöhten Tumorrisiko.
Zudem sind zumindest in Deutschland die Erkrankungsraten (Tab. 2) seit den 1980er Jahren rückläufig. Dies ist auch ein Ergebnis des Screenings zur Früherkennung von Krebsvorstufen, bestehend aus Pap- und ggf. HPV-Test. Weitaus häufiger wird ein Carcinoma in situ (CIS) diagnostiziert.
Tab.1: HPV-assoziierte anogenitale Erkrankungen
Zervixkarzinom |
16,18,31 |
Vulvakarzinom |
16,18 |
Vaginakarzinom |
16 |
Condylomata acuminata |
6,11,30,42,44,45,51,52,54 |
Peniskarzinom |
16,18 |
Anuskarzinom |
16,31,32,33 |
Carcinoma in situ des Penis |
16 |
Hochgradige intraepitheliale Neoplasien |
16,18,56,58 |
Intermediäre intraepitheliale Neoplasien |
31,33,35,42,44,45,51,52 |
Niedriggradige intraepitheliale Neoplasien |
6,11,43 |
Nicht klassifizierbare intraepitheliale Neoplasien |
30,34,39,40,53,57,59,61,62,64,66,67,68,69 |
Buschke-Löwenstein-Tumor |
6,11 |
Bowenoide Papulose |
16,18,34,39,42,45 |
Quelle: PD Dr. H.G. Köchel; Institut für Virologie, Universität Göttingen
Mit der Entstehung des Zervixkarzinoms und dessen Vorstufen werden in der Literatur bis zu 25 hrHPV assoziiert, von Bedeutung für das Karzinom selbst sind hrHPV 16 und 18. Die nächsthäufigen Hochrisiko-Typen 31, 33, 35, 45, 52 und 58 werden zusammen in etwa 20% der Karzinome nachgewiesen. In hochgradigen Dysplasien der Zervix (Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN 2/3) wurden weltweit als häufigste HPV-Typen 16, 18, 31, 33, 35, 51, 52, 58 festgestellt.
Gemäß der deutschen S3-Leitlinie „Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien“ ist HPV 16 für 50-60% und HPV 18 für 10-20% der invasiven Zervixkarzinome verantwortlich. Ähnlich ist das Verhältnis bei CIN 2/3. Aus CIN2 entwickelt sich zu 5% ein invasives Karzinom, aus CIN3 zu 12%.
Letztlich erkranken laut Deutscher Krebsgesellschaft weniger als 1% der hrHPV-infizierten Frauen an Gebärmutterhalskrebs. Infiziert sind geschätzt 1,5 Mio. Frauen in Deutschland. Die Anzahl der weltweit unspezifisch HPV-infizierten Frauen wird mit 291 Mio. angegeben.
Mehr Furcht denn evidenzbasierte Entscheidungsfindung
Beide aktuell verfügbaren Impfstoffe enthalten DNA-freie virusähnliche Partikel (virus like particles, VLP), die kein onkogenes Potenzial besitzen; sie können die Bildung neutralisierender Antikörper induzieren, die durch Sekretion direkt ins Vaginalsekret und durch Transudation ins Zervixepithel gelangen. Bisher sind weltweit mehr als 100 Mio. Dosen Imfpstoff verimpft worden.
Ob sich damit der einzige harte klinische Endpunkt „Verhinderung von Zervixkarzinomen“ tatsächlich erreichen und die Zahl der krankheitsspezifischen Mortalitäts- und Morbiditätsraten reduzieren lässt, wird man angesichts der langen Latenzzeit zwischen Infektion und Krankheitsausbruch in etwa 20 Jahren wissen, da die beiden Häufigkeitsgipfel um das 45. und 60. Lebensjahr liegen. Dann sind alle schlauer.
Bis dahin kann man sich lediglich an Surrogatparameter halten: Als klinische Endpunkte gelten der Nachweis von CIN 2/3, CIS, Condylomata acuminata und der Schutz vor einer persistierenden HPV-Infektion – die entsprechend den Empfehlungen der WHO auch die festgelegten Endpunkte zur Wirksamkeit der HPV-Impfstoffe in den Zulassungsstudien waren. Bis dahin wird der Nutzen bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit der tetra- und bivalenten Vakzinierungen mehr oder minder kritisch diskutiert werden. Nicht nur wegen der beiden naturgemäß offenen Kernfragen. Und nicht nur in Deutschland.
Dr. Lucija Tomljenovic und Prof. Dr. Christopher Shaw vom Department of Ophthalmology and Visual Sciences der University of British Columbia, Vancouver, publizieren seit der FDA-Zulassung der tetravalenten Vakzine regelmäßig zum Thema. In ihrer jüngsten Studie vom Herbst dieses Jahres stellen sie fest, dass die in den USA mit großem Nachdruck erfolgende Impfempfehlung anscheinend auf zunehmende Bedenken in der Öffentlichkeit stößt [4].
„Einige der aggressiven Marketingstrategien und Lobbykampagnen des Herstellers mit Claims wie cervical cancer kills x women per year oder your daughter could become one less life affected by cervical cancer schienen mehr Furcht denn evidenzbasierte Entscheidungsfindung zu fördern“, schreiben die Autoren. Die Diskrepanz führe zu einigen wichtigen Fragen, die auf Basis der derzeit verfügbaren wissenschaftlichen Daten gelöst werden müssen.
Review aller klinischen Prä- und Postzulassungsstudien
Das dürfte auch nach rund 6 Jahren nicht einfach werden, denn ein systematisches Review aller klinischen Prä- und Postzulassungsstudien haben Tomljenovic und Kollegen zu der Erkenntnis gebracht, dass Design und Dateninterpretationen hinsichtlich der Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile weitgehend unzureichend seien [5].
„Der verbreitete Optimismus bezüglich der Vorteile der HPV-Impfung scheint auf einer Reihe von unbewiesenen Annahmen und signifikanten Fehlinterpretation zu basieren.“ Zur ambitionierten Prognose, mit der Impfung wirksam bis zu 70% der Zervixkarzinome zu verhindern, würden die Studien allesamt ebensowenig aussagen wie zur Sicherheit. Im Gegenteil: „Es gibt auffallend viele Fallberichte über unerwünschte Ereignisse unterschiedlicher Schweregrade.“
Diese beträfen vor allem lokale Hautreaktionen, Nausea, Kopfschmerzen, Gelenkentzündungen, Erythema nodosum, allergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock. Synkopen würden mit 15% so häufig genannt, dass in einer aktuellen Studie zum bivalenten Vakzin bereits von einer normalen Reaktion gesprochen wird.
Hierzulande wurden zwischen 2007 und 2011 beim Paul-Ehrlich-Institut rund 1.300 Verdachtsfälle gemeldet, 8% wurden als schwerwiegend eingestuft, ein direkter Zusammenhang zur Impfung war nicht herstellbar.
Nichts Genaues weiß man nicht
Unzweifelhaft scheint bisher zu sein: Eine vollständig durchgeführte Impfserie schützt vor einer Erstinfektion mit den definierten Papillomaviren und vor CIN1/2 [6]. Für alle anderen Parameter gilt: Nicht Genaues weiß man nicht. Das beginnt beim Alter.
Da das Infektionsrisiko von der Anzahl der Geschlechtspartner/innen, dem Beginn der sexuellen Aktivität und der Praktizierung von Safer sex beeinflusst wird, ist der Nutzen der Impfung primär definiert für Zielgruppen, die noch keine Sexualkontakte hatten – für präpubertäre Mädchen vor dem 15. Lebensjahr. Sie hat keinerlei therapeutische Wirkung bei Frauen, die bereits HPV-infiziert sind und schon an Veränderungen der Cervix uteri leiden.
Bei Adoleszenten vor der Kohabitarche werden die Immunisierungen aufgrund ethischer und technischer Limitationen allerdings nicht erprobt. Studien werden mit 15- bis 26-Jährigen durchgeführt, selbst wenn zu dem Zeitpunkt nicht mehr alle HPV-negativ sind. In der entscheidenden Zulassungsstudie hatte bei 9- bis 15-Jährigen der Vergleich der Antikörpertiter gegen die einzelnen Impfstoffkomponenten nachgeholfen.
In Deutschland bemängelten Kritiker daher von Anfang an, dass einerseits die Wirkungen für die Primärzielgruppe nicht genügend geklärt seien – erinnert sei an das kritische Manifest von 13 Wissenschaftlern Ende 2008. Andererseits können aber schon Mädchen im Kleinkindalter, nach Ausschluss sexuellen Missbrauchs, lange vor ersten sexuellen Erfahrungen mit HPV infiziert sein [7]. Auch wenn die Gründe dafür spekulativ sind, wird die seit 2007 unveränderte Impfempfehlung der STIKO für 12- bis 17-Jährige infrage gestellt.
Die WHO empfiehlt seit 2009 die Aufnahme der HPV-Impfung in die nationalen Impfprogramme obligatorisch für Mädchen im Alter von 9 oder 10 bis 13 Jahren.
Fragwürdige Ausweitung der Zielgruppen
Inzwischen wurden die Zielgruppen munter ausgeweitet: Seit August 2010 ist die Impfung auch für Frauen bis 45 Jahren zugelassen. Im August 2011 wurden erstmals Zahlen zum patientenrelevanten Nutzen bei 16- bis 23-jährigen jungen Männern in die Fachinformationen aufgenommen. Die Datenlage ist in beiden Fällen fragwürdig. In den USA wurde die Zulassungserweiterung für erwachsene Frauen nicht nur abgelehnt, der Hersteller muss in der Fachinformation explizit auf den fehlenden Nutzen für die Altersgruppe hinweisen.
Selbst die Beurteilung der Effektivität zur Verhinderung von CIN 3 oder mikroinvasiven Karzinomen gilt als schwierig. Die im Lancet publizierten, ersten Hinweise auf einen positiven Effekt, wie sie in Australien gefunden wurden, werden in einem begleitenden Editorial angesichts der vielen möglichen Störfaktoren zurückhaltend beurteilt – dies umso mehr, als der Effekt bei 18- bis 20-Jährigen trotz hoher Durchimpfungsraten nicht nachweisbar ist [6,8].
Die Auswertung der PATRICIA-Studie zum bivalenten Impfstoff weist zwar in Richtung eines Schutzeffektes vor höhergradigen Dysplasien auch unabhängig vom HPV-Typ. PD Dr. Hans-Hermann Dubben vom Institut für Allgemeinmedizin des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf, wird in einer Einschätzung für das Züricher Horten-Zentrum für praxisorientierte Forschung und Wissenstransfer jedoch deutlich [9]:
„Das ursprüngliche Studiendesign wurde nachträglich 20 Mal abgeändert ... U. a. abweichend vom Protokoll wurde die Auswertung des primären Endpunkts auf Teilnehmerinnen beschränkt, die bei Einschluss in die Studie HPV16- und HPV18-negativ waren. Ferner sind drei Jahre Nachbeobachtungszeit angesichts der langsamen Entwicklung der Erkrankung viel zu kurz.“ GSK Biologicals habe die Studie finanziert, am Design, der Dateninterpretation und am Schreiben der Publikation mitgewirkt. Über die wirksame Verhinderung von Zervixkarzinomen sage die Studie nichts aus, auch nicht über die unerlässliche Nutzen-Schaden-Abwägung.
Mangelnde Evidenz in Entwicklungsländern
Offen ist außerdem,
– wie lange der Impfschutz anhält;
– ob/wann eine Auffrischung erforderlich sein wird;
– ob/wie sich das Vorsorgeverhalten der Geimpften verändert, das Pap-Screening ist schließlich nicht obsolet;
– ob/wie sich das Virusverhalten verändert: Bestehen Kreuzprotektionen oder die Gefahr eines „strain replacements“, bei dem andere HPV-Typen die Rolle von HPV 16/18 übernehmen und dadurch insgesamt kein Rückgang der Inzidenz schwerer zervikaler Dysplasien erfolgt;
– ob es bisher unbekannte nachteilige Langzeiteffekte gibt, die mit den Impfungen verbunden sein könnten.
Offen ist nicht zuletzt, ob die Impfstoffe aufgrund des unterschiedlich hohen Preises in den Entwicklungsländern bzw. Ländern mit niedrigem Einkommen (low income countries, LIC) von Nutzen sind. „Nur selten berücksichtigen die Empfehlungen die schwierigen Fragen zur Ressourcenallokation in jenen Regionen“, bemerken dazu Dr. Vivien Tsu und ihre Kollegen von der Internationalen Nonprofit-Organisation PATH, Seattle/USA. Ende Oktober 2012 haben sie im British Journal of Cancer ein Review aller Originalpublikationen bis Juli 2011 zur (mangelnden) Evidenz für den Nutzen der Impfung in LIC veröffentlicht, in denen das Zervixkarzinom zum Teil die häufigste Krebserkrankung der Frau darstellt [10].
Die Autoren fordern die WHO und politischen Entscheidungsträger auf, zunächst mal zu gewährleisten, dass von der Impfung wirksam und sicher jene profitieren, für die sie ursprünglich auch gedacht sei. Parallel gelte es, nachhaltige Aufklärungsangebote zu schaffen und ein organisiertes Screening mit Einladung zur Sekundärprävention des Zervixkarzinoms bei erwachsenen Frauen.
Das gilt nicht nur für Entwicklungsländer.
Tab. 2: Derzeit verfügbare Zahlen für Deutschland zum invasiven Zervixkarzinom
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2008 |
Prognose 2012 |
1) je 100.000 Personen, altersstandardisiert nach Europastandard |
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|
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Frauen |
Frauen |
Neuerkrankungen |
4.880 |
4.600 |
standardisierte Erkrankungsrate¹ |
9,5 |
9,0 |
Sterbefälle |
1.596 |
|
standardisierte Sterberate¹ |
2,6 |
|
5-Jahres-Prävalenz |
17.000 |
16.400 |
relative 5-Jahres-Überlebensrate (2007-2008) |
68% |
|
Quelle: Robert Koch-Institut; Stand: 19.1.2012
Was bleibt? Bis auf Weiteres ein Gschmäckle, charmant ausgedrückt. Außerdem eine eingangs bereits erwähnte zwar nicht mehr neue, dennoch interessante Studie zur Krankheitsprognose und Kosteneffektivitätsrechnung bis 2060 für Österreich [1], dem neben Finnland einzigen Land Europas, in dem die Kosten für die Immunisierung nicht von den Krankenversicherern übernommen werden. Daraus resultieren je nach Bundesland Durchimpfungsraten von 2 bis 5%.
In Deutschland sind sie mit etwa 20-40% bei den 12- bis 17-Jährigen auch nicht üppig, die Akzeptanz ist trotz Kostenübernahme von rund 500 € für eine komplette Impfung gering.
Gemäß Hochrechnung würden im Jahr 2060 jetzt geimpfte 12-jährige Mädchen bestenfalls „um 27% (3,9pro 100.000 bzw. 120 Frauen) weniger erkranken und es kommt zu 32% (1,3pro 100.000 oder 41 Frauen) weniger Todesfällen.“ Erkranken würden fast 320 Frauen und etwa 85 würden versterben. Verglichen mit Impfkosten von insgesamt rund 750 Mio. € – „ca. doppelt so viel, wenn auch Buben geimpft werden“ – und einem Kosteneffektivitätsverhältnis (Kosten, die aufgewendet werden müssen, um die Lebenserwartung um 1Jahr zu erhöhen) pro gewonnenem Lebensjahr von 64.000bis 311.000 €, stellen die Autoren zwei über die Landesgrenzen hinaus sinnvolle gesellschaftspolitische Fragen:
„Soll dieses zusätzliche Geld für diese Gesundheitseffekte aufgewandt werden oder kann dasselbe Geld, anders eingesetzt, größere Gesundheitseffekte bewirken?“ Und: „Kann ein ähnlicher Effekt auch z. B. durch Verbesserung der Früherkennung mit vergleichsweise weniger Geld erreicht werden?“
Bezogen auf unsere Breitengrade passt dazu ein Satz aus dem Kommentar Dr. Dubbens, danach ist “die Alternative zu einer HPV-Impfung, so banal es klingen mag, keine HPV-Impfung.”