Werden künftig alle Studiendaten via Mausklick abrufbar sein?

Ute Eppinger | 15. Oktober 2012

Autoren und Interessenskonflikte

Klinische Forschung braucht Transparenz. Darüber jedenfalls waren sich die Teilnehmer auf dem 4. Forum Patientennahe Klinische Forschung „Transparenz in der klinischen Forschung“ einig. Die Fortbildungsveranstaltung für Ärzte war vom Deutschen Cochrane Zentrum (DCZ) und vom Studienzentrum Freiburg veranstaltet worden.

Und dennoch diskutierten die Experten das Thema Veröffentlichung klinischer Daten durchaus kontrovers. Denn wie weit die Transparenz dann letztendlich reichen sollte - ob völlige Freigabe von Studiendaten oder nur unter der Voraussetzung einer plausiblen Begründung - darüber war man dann durchaus unterschiedlicher Meinung. Und auch über Art und Umfang einer Registrierungspflicht für klinische Studien herrschte durchaus kein Einverständnis.

Das Beispiel Tamiflu

 

Dr. Peter Doshi
 

Gesundheitswissenschaftler Dr. Peter Doshi von der Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA, plädierte dafür, alle Studiendaten uneingeschränkt im Netz zur Verfügung zu stellen. Doshi ist einer der Autoren der Cochrane-Review zu Tamiflu, der im Januar dieses Jahres sehr viel Aufsehen erregt hatte. Er nutzte für die Review ausschließlich Studienreports der FDA und der EMA. Und an dieser Review setzt sein Plädoyer beispielhaft an.

Von verschiedenen amerikanischen und europäischen Institutionen (u.a. Department of Health and Humans Service HHS, US Centers for Disease Control and Prevention CDC, und European Medicines Agency EMA,) wurde Tamiflu als pharmakologische Schlüssel-Intervention gegen Influenza angekündigt. Doshi und sein Team aber fanden heraus, dass sich alle diese Empfehlungen nur auf eine einzige Quelle stützten: Eine im Jahr 2003 veröffentlichte Meta-Analyse von Laurent Kaiser und Kollegen. Diese setzte sich aus 10 randomisierten klinischen Versuchen zusammen, die der Hersteller Roche selbst während der späten 90er Jahre und noch vor der US-Registrierung des Arzneimittels durchgeführt hatte. Die Analyse des Herstellers legte - wenig verwunderlich - nahe, dass Tamiflu sekundäre Komplikationen verhindern und stationäre Krankenhausaufnahmen bei Influenza um 50% senken könne.

Im Gegensatz dazu gelangte die amerikanische Food and Drug Administration (FDA), die Tamiflu 1999 zugelassen hatte und der dieselben klinischen Versuche bekannt waren, zu dem Schluss, dass Tamiflu keine Reduktion von Komplikationen erbringe und forderte einen entsprechenden Hinweis auf dem Beipackzettel. Die FDA, so Doshi, lud gar den Hersteller Roche vor, weil dieser das Gegenteil behauptet und damit gegen das Gesetz verstoßen hatte. Die FDA bestätigte auch nicht, dass Tamiflu die Übertragung der Influenza verhindern kann.

Diese Prämisse der Influenza-Prophylaxe war aber das zentrale Argument des von der WHO vorgeschlagenen Plans, eine aufkommende Pandemie zu verhindern. Obwohl die WHO Tamiflu kürzlich auf ihre Liste der Essential Medicines gesetzt hat, wirke Tamiflu, wenn die FDA Recht hat, nicht effektiver als Aspirin oder Paracetamol, erklärte Doshi. Leider habe die FDA die vielen Diskrepanzen in den Behauptungen über die Effektivität von Tamiflu nie aufgeklärt. Und sie habe die Einschätzungen des US-amerikanischen Department of Health and Human Service (DHHS) und der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) nie angefochten, obwohl sie eine begründete andere Auffassung vertrat.

Klinische Studienreporte publizieren?

„Diese Geschichte zeigt, dass eine kritische Analyse von Studien durch eine unabhängige Gruppe wie die Cochrane Collaboration essenziell ist“, erklärte Doshi. Doch welche Daten sollten herangezogen werden? „Wir sind zu der Überzeugung gelangt, dass es besser ist, die klinischen Studienreporte (clinical study report CSR) inklusive der Studienprotokolle, zu untersuchen, statt sich auf die Fassungen zu verlassen, die dann später in Fachjournalen publiziert werden“, stellte Doshi klar.

Im Fall von Tamiflu umfassten die Studienreporte 8545 Seiten – „publiziert wurde das hier“, erklärte Doshi und schwenkte einen schlanken Bericht von 7 Din A4-Seiten. Allein das Studienprotokoll des eigentlichen Reports umfasste dagegen 211 Seiten. „Diese Daten finden Sie nie im publizierten Papier“, stellte Doshi klar. Uneingeschränkter Zugang zu CSR erlaube u.a. Rückschlüsse auf die tatsächliche Anzahl an Versuchen, auf die Schwere und Zeitlichkeit von Nebenwirkungen, darauf, ob es sich bei bestimmten Erkrankungen um eine Komplikation oder eine direkte Nebenwirkung der Substanz handelt.

„Es gibt wichtige ethische Gründe klinische Studienreporte zu veröffentlichen“ stellte Doshi fest. „Es sind Patienten, die zugelassene Medikamente einnehmen und sie bezahlen – schon deshalb sollten sie Zugang zu den vollständigen Informationen haben. Wir sollten auch nicht vergessen, dass klinische Studien mit Patienten durchgeführt werden, die durch ihren Einsatz zur Vermehrung des medizinischen Wissens beitragen. Das nicht Offenlegen der kompletten Versuchsergebnisse unterhöhlt die gelebte Menschlichkeit der Studienteilnehmer und ist ein Rückschlag für unser Streben nach Erkenntnis.“

Unvollständige, nicht herausgegebene Daten, argumentierte Doshi weiter, mehren außerdem stetig den Publikations-Bias, also die Verzerrung der Datenlage in wissenschaftlichen Fachzeitschriften aufgrund des Trends, positive und klare Testergebnisse bevorzugt, schneller und hochrangiger zu veröffentlichen. Verschärft wird die Schieflage durch eine Vorselektion negativer Studienergebnisse durch die Sponsoren. Die Tendenz zur ergebnisabhängigen Veröffentlichung führt im Mittel zu einer verzerrten Bewertung von Therapien und damit zu einer nicht optimalen Behandlung von Patienten. Für Doshi ist die Studienregistrierung – in den USA ohnehin Pflicht – und die Offenlegung aller Daten (Messdaten, Datenauswertung und narrative Daten) seitens der forschenden Firmen deshalb unverzichtbar.

Die Daten bei der EMA oder der FDA anzufordern, sei ebenfalls keine Lösung: „Die schlechte Nachricht ist, dass Behörden wie die EMA meist auch nicht die kompletten klinischen Studienreports vorliegen.“ Bleibe also nur, sie vom Hersteller anzufordern. Das aber ist mühselig oder bleibt ergebnislos, wie im Fall Tamiflu. „Bis heute haben wir keinen einzigen Report von Roche gesehen“, stellte Doshi klar.

Die Sicht der EMA

 

Prof. Dr. med. Hans Georg Eichler
 

Der Senior Medical Officer der EMA in London, Prof. Dr. med. Hans Georg Eichler, brachte Argumente aus Sicht seiner Behörde vor. Auch die EMA sei inzwischen der Auffassung, dass die klinischen Daten nicht mehr als vertrauliche kommerzielle Informationen gelten dürften. „Wenn uns jemand um alle Daten bittet, geben wir alles heraus, alles, was uns die Industrie zur Verfügung stellt“, so Eichler. „Das bringt einige Leute aus ihrer Komfortzone heraus.“ Dennoch: „Die verschiedenen Verantwortlichkeiten von Behörden und unabhängigen Analysten müssten beachtet werden. Behörden müssten sich, manchmal bei unklarer Datenlage, auch darum kümmern, dass Medikamente rechtzeitig die Patienten erreichen. Dies müsse unabhängige Analysten nicht kümmern. Man könne also nicht immer warten, bis diese die Ergebnisse der klinischen Studien bestätigten. Die Gefahr bestünde auch, dass die Agenda der Zulassungen durch Dritte immer weiter getrieben und dann der Ruf nach eingreifenden Behörden lauter werde. „Wie viele potenziell gute Medikamente würde man so aus Angst vor falschen Ergebnissen verlieren?“ fragte Eichler. Hinzu komme, dass Forscher lieber erst publizierten und dann die Behörden informierten. Manchmal sprächen auch Datenschutzaspekte gegen eine Offenlegung. Gelegentlich sei etwa bei sehr selten auftretenden Krankheiten die Anonymisierung der Daten schwierig.

Neue Technologien bieten neue Chancen

Allerdings gibt es laut Eichler auch gute Gründe für eine Offenlegung der Daten, wie etwa der Gewinn an neuen Technologien. Datensätze von randomisierten kontrollierten Studien (randomized controlled trial, RCT) haben bereits ermöglicht, prädiktive Modelle für eine angepasstere Behandlung zu entwickeln. So denke man beispielsweise an maschinelle Lernsysteme, die es Klinikern erlauben, die Patientendaten direkt mit RCT- und mit Daten beobachtender Studien abzugleichen, um individuell angepasste therapeutische Entscheidungen treffen zu können. Hierfür benötige man allerdings große, informationsreiche Datensätze – und das könne wahrscheinlich nicht einmal der größte Pharmakonzern alleine leisten. Am besten liefen derlei Unternehmungen, wenn die dazugehörige Forschung nicht durch Stakeholder-Interessen eingeschränkt sei. Stünden die großen Datensätze der Studien dafür zur Verfügung, wäre das tatsächlich ein großer Schritt hin zu offener Gesundheitsforschung.

Wie sehen die nächsten Schritte aus? Die EMA wird sich laut Eichler mit allen Beteiligten auseinander setzen. So müsse geklärt werden, in welchem Format und auf welchem Level Daten zugänglich gemacht werden sollten. Dabei sind einige Fragen zu klären: Wie könne man mit der Industrie dafür sorgen, dass kein Patient identifizierbar sei? Wie schützt man die Öffentlichkeit vor Fehlinformationen und die Politik vor Handlungsdruck, der aus solchen Fehlinformationen erwachsen und dann zu fatalen Entscheidungen führen kann? „Da gibt es Programme, die rechnen so lange, bis sie eine Signifikanz finden“, erklärte Eichler. Genau das dürfe natürlich nicht passieren. Es existierten auch Beispiele, in denen eine unabhängige Analyse hinterher widerlegt werden konnte. Eichler schlägt deshalb folgenden Modus vor: „Wer möchte, bekommt von uns alle Daten, muss sich aber schriftlich und transparent, also durch Veröffentlichung dazu äußern, wozu die Daten gebraucht werden.“ Auch diese Festlegung werde transparent gemacht. Eichler trat dem Eindruck des einen oder anderen entgegen, die EMA habe bislang Versuche zu mehr Transparenz geblockt. „Organisationen sind inhärent konservativ, aber wir haben dazu gelernt.“ Ein Kulturwechsel habe begonnen.

Transparenz hilft allen

„Wir brauchen Transparenz, um das Vertrauen zurückzugewinnen“; erklärte auch Prof. Dr. med. Klaus Dugi, Senior Vice President Medicine der Boehringer Ingelheim GmbH. „Behörden und Ethik-Kommissionen, Patienten und Forscher, das sind unsere Kunden. Wenn wir da nicht transparent sind, dann fällt das auf uns zurück“, erklärte er. Allerdings, wog er ab, könne man nicht einfach alles ins Netz stellen und jeder könne dann darauf klicken. Er mahnte einen respektvollen Umgang mit geistigem Eigentum an und riet davon ab, frühe Studiendesigns in Netz zu stellen.

Boehringer selbst gehe hinsichtlich der Transparenz über das hinaus, was die Behörden verlangten. „Wir registrieren bereits Phase-1-Studien, Post Marketing Studien, Härtefallprogramme (Compassionate Use) und Expanded-Access-Studien.“ Am Beispiel Tiotropium machte Dugi deutlich, dass Boehringer selbst ein vitales Interesse daran habe, nichts zu verheimlichen. 2007 habe Boehringer alle 29 Placebo-kontrollierten Studien zu Tiotropium untersucht und festgestellt, dass unter Placebo 6 von 1000 Probanden und unter Tiotropium 8 von 1000 Probanden einen Schlaganfall entwickelt hatten. „Wir wandten uns an die FDA, die gab eine Sicherheitswarnung heraus.“ Es folgte eine Meta-Analyse an 6000 Probanden, die über 4 Jahre lief: „Es zeigte sich, dass das Konfidenzintervall nicht signifikant und das Risiko, unter der Tiotropium-Therapie einen Schlaganfall zu erleiden, also nicht erhöht war“, berichtete Dugi.

Deutsches Studienregister als erster Schritt

Zufriedenstellend ist die Situation gleichwohl nicht, denn es gibt in Deutschland im Gegensatz zu anderen Ländern wie z.B. den USA keine gesetzliche Vorschrift zur Registrierung klinischer Studien. In den USA ist durch den FDA Amendments Act (FDAAA) von 2007 festgelegt, dass klinische Studien für Arzneimittel, biologische Produkte und Medizingeräte im „ClinicalTrials.gov“-Register eingetragen werden müssen. Innerhalb eines Jahres nach Studienabschluss müssen dort genaue Angaben zu den Ergebnissen eingestellt sein. Das gilt allerdings nicht für Studien mit Arzneimitteln, die nicht zugelassen wurden oder für ältere Studien mit bereits zugelassenen Arzneimitteln.

Mit dem Deutschen Register Klinischer Studien (DRKS) wird versucht, den Studien-Dschungel zu lichten. Das DRKS am Institut für Medizinische Biometrie und Medizinische Informatik (IMBI) des Uniklinikums Freiburg ging 2008 online. Das Register ist öffentlich und kostenfrei zugänglich, gefördert wird es vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und ist von der WHO als Primär-Register für Deutschland anerkannt. Es bietet die Möglichkeit, Informationen zu geplanten, laufenden und abgeschlossenen klinischen Studien in Deutschland zu suchen oder eigene Studien über die Registrierung öffentlich zu machen. So wird eine öffentliche „Geburtsurkunde“ jeder Studie geschaffen. „Unser Register füllt sich mühsam“, erklärte Prof. Dr. rer. nat. Gerd Antes, Direktor des Deutschen Cochrane Zentrums und zuständig für die Projektkoordination des DRKS. Der Kulturwandel sei noch nicht so wirklich eingetreten. Dass eine Studienregistrierung zwar ein erster Schritt ist, aber auch dann nicht gewährleistet ist, dass alle Daten und Ergebnisse auch wirklich zugänglich sind – darauf wies noch einmal Peter Doshi hin.

So kommen die Ergebnisse mancher Studien nach wie vor nicht ans Licht der Öffentlichkeit. Unter Verschluss bleibt möglicherweise, wenn die Wirkung eines Medikaments nicht überzeugt oder Nebenwirkungen verheerend sind. Gäbe es eine Pflicht zur Registrierung mit Veröffentlichung der Ergebnisse nach Ablauf einer Studie, würden auch abgebrochene Untersuchungen bekannt, ein „Verschwinden“ wäre nicht möglich, doppelte Arbeit vermeidbar.

Es mag sein, dass sich die Experten einig darüber sind, dass mehr Transparenz geschaffen werden muss. Aber wie das gehen soll, darüber ist man sich weiterhin uneins, und der Weg dorthin scheint noch weit zu sein.

Referenzen

Referenzen

  1. 4. Forum Patientennahe klinische Forschung. Transparenz in der klinischen Forschung – Erwartungen und Anforderungen heute!
    10. Oktober 2012, Otto-Krayer-Haus der Universität Freiburg
  2. 1. Doshi P, et al. PloS Med. April 2012; 9(4). DOI:10.1371/journal.pmed.1001201

Autoren und Interessenskonflikte

Ute Eppinger
Es liegen keine Interessenkonflikte vor.

Dr. Peter Doshi
Es liegen keine Erklärungen zu Interessenkonflikten vor.

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