Fortgeschrittenes Melanom: Unheilbar oder therapierbar?

Nadine Eckert | 24. September 2012

Autoren und Interessenskonflikte

 

Prof. Dr. med. Claus Garbe
 

Nach jahrzehntelanger Therapiestagnation stehen mit dem zielgerichteten BRAF-Inhibitor Vemurafenib (Zelboraf®) und dem Antikörper Ipilimumab (Yervoy®) für Patienten mit nicht resezierbarem metastasiertem Melanom zwei neue Behandlungsoptionen zur Verfügung. Wandelt sich das fortgeschrittene Melanom endlich von einem unheilbaren zu einem therapierbaren Tumor? Medscape Deutschland sprach darüber mit Prof. Dr. med. Claus Garbe, Sektionsleiter des Hauttumorzentrums am Universitätsklinikum Tübingen.

Medscape: Herr Prof. Garbe, wie wirken die beiden neuen Medikamente gegen das metastasierte Melanom?

Prof. Garbe: Vemurafenib ist ein oral verabreichter Serin-Threonin-Kinase-Inhibitor, der bei Patienten angewendet wird, die eine spezifische BRAF-Mutation im Tumor haben. Die BRAF-V600-Mutation führt zu einer konstitutiven Aktivierung des BRAF-Proteins, was die Zellproliferation in Abwesenheit der für die Proliferation normalerweise notwendigen Wachstumsfaktoren auslösen kann. Es handelt sich also um eine treibende Mutation für den Tumor. Vemurafenib hemmt zielgerichtet BRAF-Moleküle, die diese Mutation tragen, und schaltet so die anomale Zellproliferation ab.
Ipilimumab wirkt ganz anders, viel weniger spezifisch. Der Antikörper könnte sich auch für andere Tumoren eignen, wurde aber als erstes beim Melanom erprobt, da es besonders immunreagibel ist. Ipilimumab ist ein CTLA-4-Antikörper. Er blockiert das T-Lymphozyten-Antigen CTLA-4, welches die T-Zell-Aktivität herunterreguliert. Bereits 2 Tage nach Einsetzen einer spezifischen Immunreaktion erscheinen die CTLA4-Antigene auf der Oberfläche der Lymphozyten und die Immunreaktion bricht ab – so wird der Körper vor Autoimmunreaktionen geschützt. Ipilimumab unterbricht die Inaktivierung und sorgt dafür, dass das Immunsystem kontinuierlich gegen den Tumor vorgeht. So kann sich eine starke Antitumorwirkung ausbilden, die selbst große Tumore vollständig verschwinden lassen kann.

Medscape: Wie schneiden der BRAF-Inhibitor und das Immuntherapeutikum im Vergleich zu bisherigen Therapien ab?

Prof. Garbe: Bisher hatten wir zur Behandlung nur die Chemotherapie mit Dacarbazin. Die Ansprechrate war mit 10% eher bescheiden, die mediane Überlebenszeit im Stadium der Fernmetastasierung lag bei etwa 9 Monaten. Vemurafenib kann das Überleben bei schwer kranken Patienten mit metastasiertem Melanom signifikant um etwa ein halbes Jahr verlängern. Etwa 45 % der Melanompatienten haben die BRAF-V600-Mutation und können mit dem Inhibitor behandelt werden. Bei 50 bis 80 % von ihnen führt er zu Tumorrückbildungen und weist damit eine Effizienz auf, die bisher in der Melanombehandlung unbekannt war. Vor allem aber bessert sich durch die Behandlung das Allgemeinbefinden der Patienten, da durch die Metastasen ausgelöste Beschwerden zurückgehen.
Die Immuntherapie mit Ipilimumab kann die Tumoren sogar über Jahre hinweg unter Kontrolle bringen. Etwa 20 % der Patienten sprechen darauf an. Bislang haben wir eine Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren - und nach diesen 4 Jahren leben noch 20 % der damit behandelten Patienten. Bei nicht behandelten Patienten liegt der Wert zwischen 5 und 10 %. Möglicherweise verspricht dies für einen Teil dieser Patienten langfristig eine Heilung.

Medscape: Welche Besonderheiten sind bei der Therapie mit Vemurafenib und Ipilimumab zu beachten?

Prof. Garbe: Als Inhibitor des mutierten BRAF-Moleküls wirkt Vemurafenib nur bei Patienten, die die spezifische BRAF-V600-Mutation tragen. Das heißt, vor der Einnahme muss bei den Patienten ein BRAF-V600 Mutation-positiver Tumorstatus durch einen validierten Test nachgewiesen worden sein.
Die Immuntherapie mit Ipilimumab besteht aus 4 Infusionen in Abständen von 3 Wochen, dauert also mindestens 3 Monate. Die erwarteten Überlebenszeiten bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom müssen daher deutlich über 3 - 4 Monaten liegen, um Ipilimumab einzusetzen. Dieses Therapeutikum muss relativ frühzeitig eingesetzt werden, wenn die Tumorlast noch nicht so ausgedehnt ist.

Medscape: Mit welchen Nebenwirkungen müssen Arzt und Patient rechnen?

Prof. Garbe: Das Spektrum an Nebenwirkungen, die bei einer Behandlung mit Vemurafenib auftreten können, ist relativ vielfältig. Häufig kommen Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Hautausschläge, Lichtempfindlichkeitsreaktionen und gastrointestinale Beschwerden vor. Aber im Vergleich zur Chemotherapie wird es deutlich besser vertragen. Zudem können die Nebenwirkungen gut behandelt werden, so dass der Patient wieder beschwerdefrei werden kann.
Durch die Gabe des Antikörpers Ipilimumab entwickelt ein Teil der Patienten Autoimmunerkrankungen, die lebensgefährlich sein können. Die häufigsten schweren immunvermittelten unerwünschten Reaktionen sind Enterokolitis, Hepatitis, Dermatitis, Neuropathie und Endokrinopathie. Ärzte, die dieses Medikament verschreiben, sollten mit den Anzeichen für diese Autoimmunreaktionen vertraut sein. Bei schweren immunvermittelten Nebenwirkungen ist der Einsatz von hochdosierten Kortikosteroiden erforderlich.

Medscape: Was bedeuten die beiden neuen Behandlungsoptionen für das Vorgehen in der Praxis?

Prof. Garbe: Die günstigste Prognose haben Melanompatienten, deren Metastasen noch operativ vollständig entfernt werden können. Von ihnen leben nach 5 Jahren noch 40%. Als inoperabel gilt ein metastasiertes Melanom, wenn mehrere Organe befallen sind bzw. mindestens 5 Metastasen vorliegen. Dann kommen die neuen Medikamente zum Einsatz. Wenn die Tumorlast noch relativ gering ist, würde man in erster Linie zu der Immuntherapie mit Ipilimumab greifen. Ist die Tumorlast dagegen höher und liegt eine BRAF-Mutation vor, setzt man Vemurafenib ein. Was wir bisher noch nicht wissen, ist, wie gut eine kombinierte Therapie mit beiden Medikamenten wirken würde. Möglicherweise könnte man die Tumoren mit Vemurafenib verkleinern und mit einem zusätzlichen frühzeitigen Einsatz der Immuntherapie die Ergebnisse noch verbessern. In den Vereinigten Staaten laufen derzeit erste klinische Studien, in denen diese Kombination erprobt wird. Erste Ergebnisse zur Kombination werden Mitte 2013 erwartet.

Medscape:  Herr Prof. Garbe, wir danken Ihnen für dieses Gespräch.

Referenzen

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Medscape:  Herr Prof. Garbe, wir danken Ihnen für dieses Gespräch.

Nadine Eckert
Es liegen keine Interessenkonflikte vor

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