Kardiovaskuläre Sicherheit von Antidiabetika wird zwar großgeschrieben, die Studienlage jedoch ist dünn

Martin Wiehl | 24. September 2012

Autoren und Interessenskonflikte

 

Prof. Dr. Stephan Jacob
 

Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA misst der kardiovaskulären Sicherheit nicht nur antidiabetisch wirksamer Medikamente eine weitaus größere Rolle bei als bisher. Während bis zuletzt eine HbA1c-Senkung als Surrogat-Parameter in Zusammenhang mit epidemiologisch assoziierter Untermauerung ausgereicht hatte, werden heute gezielte Untersuchungen gefordert, die speziell auf die kardiovaskuläre Sicherheit der zur Zulassung eingereichten Präparate ausgerichtet sind. Auch für bereits zugelassene Substanzen können entsprechende Protokolle nachgefordert werden.

Aber nicht nur der Sicherheitsaspekt spielt bei antidiabetisch wirksamen Substanzen eine große Rolle. Schon lange ist bekannt, dass kardiovaskuläre Folgeerkrankungen und akute Ereignisse bei Typ-2-Diabetes 3- bis 5-mal häufiger auftreten als bei gesundem Glukosestoffwechsel. Sollte jede antidiabetische Therapie vor diesem Hintergrund nicht nur darauf zielen, den Glukosestoffwechsel möglichst normnah zu modifizieren, sondern vor allem auch darauf, die kardiovaskuläre Krankheitslast spürbar zu reduzieren? Und müssen sich antidiabetisch wirksame Substanzen in Zukunft also auch daran messen lassen, inwieweit sie in der Lage sind, das kardiovaskuläre Outcome zu verbessern? Zu dieser Fragestellung sprach Medscape Deutschland mit dem Vorsitzenden der Arbeitsgemeinschaft „Diabetes und Herz“ der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG), Prof. Dr. Stephan Jacob, Villingen-Schwenningen.

Medscape: Wie ist es um die kardiovaskuläre Sicherheit der antidiabetisch wirksamen Therapien bestellt? Was wissen wir heute und wo besteht noch dringlicher Klärungsbedarf?

Jacob: Es ist momentan sehr schwierig, verlässliche Aussagen über die kardiovaskuläre Sicherheit von antidiabetisch wirksamen Agenzien zu treffen. Die einzigen beiden Substanzen mit dokumentierter Datenlage zu dieser Fragestellung sind das Thiazolidindion Pioglitazon mit der PROACTIV-Studie und jetzt auch ganz aktuell das Insulinanalogon Insulin glargin mit der kürzlich veröffentlichten ORIGIN-Studie. Für Pioglitazon konnte bei Patienten, die keine Herzinsuffizienz haben, nicht nur die kardiovaskuläre Sicherheit gezeigt werden, sondern darüber hinaus auch eine signifikante Reduktion der Herzinfarkte und Schlaganfälle. Und bei Insulin glargin besteht nun Gewissheit, dass ein Einsatz dieses langwirksamen Basalinsulins über einen Zeitraum von 7 Jahren keinerlei kardiovaskuläre Risiken in sich birgt. Darüber hinaus gibt es derzeit für einzelne Substanzen keine Studien, die eine kardiovaskuläre Unbedenklichkeit ihres Einsatzes tatsächlich bewiesen hätten. Dies ist insofern besonders traurig, da wir ja den Patienten nicht nur nicht schaden wollen, sondern auch bestrebt sind, ihnen die Gefährdung des Herzens und des Gefäßsystems durch die pathologische Stoffwechsellage zu nehmen.

Medscape: Für Metformin als Basistherapeutikum bei Typ-2-Diabetes wird aber doch ein kardiovaskulärer Benefit postuliert?

Jacob: Metformin wurde ebenso wie Sulfonylharnstoffe und Insulin nie als Einzelsubstanz prospektiv und randomisiert auf kardiovaskuläre Sicherheit hin untersucht. Dennoch gibt es sicherlich zahlreiche Hinweise darauf, dass Metformin ein günstiges Sicherheitsprofil hinsichtlich des kardiovaskulären Outcomes hat. Diese Hinweise ergeben sich aber nur indirekt aus Studien wie insbesondere der UKPDS [United Kingdom Prospective Diabetes Study], die primär eine Senkung des HbA1c zum Ziel hatten. In der Praxis jedoch, in der Metformin häufig mit Sulfonylharnstoffen kombiniert wird, sieht die Situation ganz anders aus. Bereits in der UKPDS schnitt diese Kombination eher ungünstig ab, was die makrovaskulären Endpunkte anbelangte. Dies wird allerdings auch heute noch vielfach ignoriert, während nur die positiven Effekte von Metformin als Evidenz akzeptiert werden.

Medscape: Sind Sulfonylharnstoffe also eher als kardiovaskulär ungünstig einzustufen und konterkarieren sie womöglich die tendenziell positiven Effekte von Metformin?

Jacob: Ja, in Metaanalysen häufen sich in den letzten Jahren die Hinweise darauf, dass Sulfonylharnstoffe das kardiovaskuläre Risiko eher erhöhen. Das sind zwar auch nur Beobachtungsstudien. Eine brandaktuelle, noch nicht publizierte Metaanalyse mit über 500.000 Patienten aus Studien, die mindestens über ein Jahr gelaufen sind, zeigt aber für Therapieregime mit Sulfonylharnstoffen sehr eindrucksvoll eine signifikant um 60 % erhöhte kardiovaskuläre Mortalität gegenüber Therapieregimen ohne Sulfonylharnstoffe. Auch in der Monotherapie schneiden Sulfonylharnstoffe gegenüber Metformin regelmäßig schlechter ab, was die kardiovaskuläre Sicherheit angeht. Da Metformin aber im Praxisalltag nur sehr selten als Einzelsubstanz gegeben wird, kann es seine kardioprotektiven Effekte häufig nicht entfalten. Diese werden in der Tat durch die heute immer noch vorherrschende Kombination mit Sulfonylharnstoffen konterkariert.

Medscape: Wie schätzen Sie die neueren antidiabetisch wirksamen Substanzen ein? Sind diese hinsichtlich des kardiovaskulären Outcomes nicht die besseren Kombinationspartner für Metformin?

Jacob: Für die neuen Inkretin-basierten Therapien liegen ebenso wie für die neuesten Behandlungsansätze mit SGLT-2-Inhibitoren noch keine aussagekräftigen Daten aus Endpunktstudien vor. Grundsätzlich ist bei diesen Therapien aber allein schon wegen der günstigen Effekte auf das Körpergewicht und aufgrund der ausbleibenden Gefährdung durch Hypoglykämien von einem positiven kardiovaskulären Risikoprofil auszugehen. Dafür sprechen auch erste MACE-Analysen (major adverse cardiovascular events) für Präparate aus diese beiden Substanzgruppen.

Medscape: Welche einschlägigen Studien werden zu dieser Thematik momentan durchgeführt und wann sind erste Ergebnisse zu erwarten?

Jacob: Bislang wurden 14 große Studien auf den Weg gebracht, um die kardiovaskuläre Sicherheit von antidiabetisch wirksamen Substanzen zu untersuchen. Diese Studien laufen bereits seit 1 bis 3 Jahren und betreffen insbesondere DPP-4-Hemmer und Inkretinanaloga, aber auch Gliflozine und Glitazare sowie allgemeine Lebensstilinterventionen. Eine Sonderstellung nimmt hierbei sicherlich die CAROLINA-Studie ein, in der Linagliptin explizit allein gegenüber dem Sulfonylharnstoff Glimepirid als aktivem Komparator verglichen wird. Bemerkenswert ist zudem, dass bereits jetzt von den Zulassungsbehörden wie der FDA kardiovaskuläre Sicherheitsstudien für neue Substanzen verlangt werden. Obwohl diese nicht für die Zulassung verpflichtend sind, wurde zum Beispiel für den SGLT-2-Inhibitor Canagliflozin eine Placebo-kontrollierte Studie, die CANVAS-Studie initiiert. Insgesamt ist bei all diesen Studien jedoch mit Ergebnissen durchweg nicht innerhalb der nächsten 2 Jahre zu rechnen. Ab dem Jahr 2015 wird dann aber eine wahre Flut an spannenden Studienergebnissen auf uns zukommen.

Vielen Dank für dieses Gespräch!

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