Akute myeloische Leukämie: Eine Optimierung der Spenderselektion könnte den Verlauf einer hämopoietischen Stammzelltransplantation verbessern

Roxanne Nelson | 30. August 2012

Autoren und Interessenskonflikte

Die gängigste Indikation für eine hämopoietische Stammzelltransplantation (HSCT) von nicht verwandten Spendern ist die akute myeloische Leukämie (AML). In dieser Situation kann ein nicht verwandter Spender für den Patienten sogar von Vorteil sein, da die Alloreaktivität natürlicher Killerzellen (NK-Zellen des Spenders) eine möglicherweise stark antileukämische Wirkung aufweist.

Im Rahmen einer Studie, die im New England Journal of Medicine vom 30. August publiziert wurde, untersuchten Wissenschaftler diese Wirkung und stellten fest, dass einige Transplantationen nicht verwandter Spender eine antileukämische Wirkung aufwiesen, die zu niedrigeren Rückfall- und erhöhten Überlebensraten führten.

„Die intentionale Nutzung einer HLA-Nichtübereinstimmung [HLA = Humanes Leukozyten-Antigen] zur Manipulation der NK-Zellen-Alloreaktivität, um somit den Verlauf einer HSCT zu verbessern, ist spannend“, schreiben in einem begleitenden Leitartikel Jeffrey S. Miller, MD und Bruce R. Blazar, MD, beide von der University of Minnesota in Minneapolis. Sie schlussfolgern jedoch, dass weitere Fragen offen und weitere Untersuchungen notwendig seien.

Verschiedene klinische Verläufe

NK-Zellen werden durch verschiedene Signale gesteuert, z. B. durch hemmende und aktivierende Killerzellen-Immunglobulin-ähnliche Rezeptoren (KIR). Die Anzahl und der Gehalt der genetischen KIR-Bestandteile sind von Mensch zu Mensch unterschiedlich.

Aus der Analyse der Wechselwirkungen zwischen KIR-Genen und dem HLA-System stellten die Wissenschaftler für HSCT fest, dass bei der Behandlung von AML spezifisch aktivierende Spender-KIR-Gene mit unterschiedlichem klinischem Verlauf allogenetischer HSCT in Zusammenhang stehen.

Es existieren 2 KIR-Haplotypen: KIR-A-Haplotypen verfügen lediglich über 1 aktivierendes KIR-Gen: KIR2DS4, während KIR-B-Haplotypen verschiedene B-spezifische Gene enthalten: KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DS3, KIR2DS5, KIR2DL2 und KIR2DL5.

Patienten dieser Studie, die Allotransplantate von KIR2DS1-positiven Spendern erhalten hatten, wiesen eine signifikant niedrigere Rückfallquote im Vergleich zu Patienten mit Allotransplantaten von KIR2DS1-negativen Spendern auf (26,5 % vs  32,5 %; Hazard Ratio [HR] = 0,76; p=0,02).

Die Wissenschaftler der University of California, San Francisco, USA, geleitet von Jeffrey Venstrom, MD, haben darüber hinaus festgestellt, dass die KIR2DS1-abhängige Transplantat-gegen-Leukämie-Wirkung durch HLA-C2-Spender beeinflusst wird.

Patienten, die Allotransplantate von KIR2DS1-positiven Spendern mit HLA-C1/C1 oder C1/C2 erhalten hatten, wiesen niedrigere Rückfallquoten auf als jene mit Allotransplantaten von KIR2DS1-negativen Spendern (24,9 % vs 32,5 %; HR=0,69; p=0,003). Dies galt insbesondere für Allotransplantate von KIR2DS1-positiven Spendern mit HLA-C2/C2 (24,9 % vs 37,3 %; HR=0,46; p=0,002).

Die Wissenschaftler stellen fest, dass dies mit In-vitro-Ergebnissen KIR2DS1-vermittelter NK-Funktion übereinstimmt. Die Wechselwirkung von KIR2DS1 mit hohem HLA-C2-Spiegel bei Personen mit HLA-C2/C2 vermindert hierbei die Reaktivität der NK-Zellen.

Weiterhin erklären sie: Obwohl KIR2DS1 bei einem Drittel der Spender zu beobachten war, beschränkte sich die KIR2DS1-assoziierte Verminderung der Rückfallquoten auf Spender mit HLA-C1/C1 oder C1/C2. Dieser Vorteil konnte ebensowenig bei Transplantaten von Spendern mit HLA-C2/C2 beobachtet werden.

„Das Erfassen einer NK-Alloreaktivität bei HSCT nichtverwandter Spender ist daher komplexer als eine Spenderselektion aufgrund mehrfach aktivierender KIR-Gene“, machten die Wissenschaftler deutlich.

Ebenso geht aus den Ergebnissen hervor, dass Patienten mit KIR2DS1-positiven Allotransplantaten und einer Nichtübereinstimmung eines einzigen HLA-C-Locus niedrigere Rückfallquoten aufwiesen als solche, die KIR2DS1-negative Allotransplantate mit einer Nichtübereinstimmung am gleichen Locus erhalten hatten (17,1% vs 35,6 %; H=0,40; p=0,007).

Frühere Forschungsergebnisse hatten gezeigt, dass Allotransplantate von KIR3DS1-positiven Spendern im Zusammenhang sowohl mit erhöhten Transplantat-bezogenen Überlebensraten als auch allgemeinen Überlebensraten standen. „Dies weist darauf hin“, schreiben die Wissenschaftler „dass NK-Zellpopulationen, die individuell aktivierende KIRs exprimieren, hinsichtlich Nichtübereinstimmung bei HSCT nichtverwandter Spender eine Rolle spielen können.“

Dr. Venstrom und Mitarbeiter stellten in ihrer Studie fest, dass das Vorhandensein von Spender-KIR3DS1 gegenüber der Abwesenheit desselben mit einer Verminderung der Gesamtmortalität einhergeht (60,1 % vs 66,9 %; HR=0,83; p=0,01). Die Anwesenheit von KIR2DS1 hatte lediglich eine geringe Auswirkung auf die mit KIR3DS1 bestehende verminderte Mortalitätsrate.

Spannende, noch offene Fragen

Die Verfasser des Leitartikels, Dres. Miller und Blazar, meinen, dass die Anwendung nicht übereinstimmender Spendertransplantate eine interessante Möglichkeit sei, um den klinischen Verlauf zu verbessern. Allerdings mahnen sie gleichzeitig zur Vorsicht, „da der beobachtete Nutzen bei KIR2DS1-positiven Spendern in dieser Analyse möglicherweise nicht auf eine einzige KIR–HLA-Wechselwirkung reduziert werden kann, sondern sich vielmehr allgemein über den KIR-Haplotyp B/x des Spenders erklären lässt.“ Unklar bleibe, wann und wo exakt NK-Zellen gegenüber dem Klasse-I-HLA exponiert werden, um die Funktionalität zu erwerben.

Experimentelle Studien weisen darauf hin, dass dies ein dynamischer Prozess ist, bei dem sich NK-Zellen nach Transplantation an die HLA-Umgebung des Wirtes anpassen können. Die Autoren betonen, dass andere Forschungsergebnisse hingegen darauf hindeuten, dass das Spender-HLA die Funktion der NK-Zellen bestimmt.

„Stimmen Spender und Empfänger hinsichtlich HLA-C überein, ist jener Aspekt strittig”, bemerken sie. In vorliegender Studie scheint jedoch die HLA-C-Nichtübereinstimmung dem Empfänger mit HLA C2/C2 eine Chance zu bieten, KIR2DS1-positive und wirtsreaktive NK-Zellen aufzubauen. „Allerdings sind diese Zellen dann hyporesponsiv, wenn sie durch den Empfänger ausgebildet werden.“

Gewissenhaft konzipierte Studien, so ihr Fazit, seien notwendig, um die Auswirkung sämtlicher KIR-Gene und Haplotyp-Gruppen der NK-Zellfunktion nach Transplantation zu bewerten; nebst mechanistischer Studien, um zu bestimmen, ob NK-Zellen im Spender oder im Empfänger ausgebildet werden.

Details zur Studie

In vorliegender Arbeit wurden durch Dr. Venstrom und Mitarbeiter klinische Daten, Ergebnisse aus HLA-Genotypisierungen sowie Spenderzelllinien oder genomische DNA von 1.277 AML-Patienten evaluiert, die eine HSCT nichtverwandter Spender erhalten hatten. Die retrospektive Studie wurde konzipiert, um die Hypothese zu überprüfen, derzufolge Allotransplantate von nicht verwandten Spendern mit KIR2DS1 und günstigen HLA-C-Genotypen den Transplantationsverlauf verbessern können.

In der betreffenden Kohorte betrug die Häufigkeit von KIR2DS1 33 %, von KIR3DS1 34 % und von KIR2DS2 49 %. Das demographische Profil der KIR2DS1-positiven und KIR2DS1-negativen Gruppen war ähnlich hinsichtlich Risikograd, Alter, Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankungsprophylaxe, Grad der HLA-Übereinstimmung, Geschlecht von Patient-Spender-Paaren, Patienten-Ethnien, Transplantattyp und Zytomegalievirus-Serostatus.

Für Allotransplantate KIR2DS1-positiver Spender konnte bei sämtlichen AML-Risikogruppen eine geringere Rückfallquote beobachtet werden.

Übereinstimmung: Ja oder nein?

Die Wissenschaftler wollten auch herausfinden, ob der Zusammenhang zwischen Spender-KIR2DS1 und einer niedrigeren Rückfallquote bei Kombinationen mit HLA-Übereinstimmung ausgeprägter ist, als bei jenen mit HLA-Nichtübereinstimmung.

Bei Transplantatübereinstimmung von 10/10 Allelen war die Rückfallquote bei Patienten mit KIR2DS1-positivem Spender im Vergleich zu KIR2DS1-negativem Spender nicht signifikant niedriger (29,3 % vs 33,5 %; HR=0,85; p=0,31). Dies galt auch für Transplantate, bei denen eine Nichtübereinstimmung an anderen als dem HLA-C-Locus gegeben war (26,8 % vs 29,0 %; HR=0,84; p=0,42).

Die Wissenschaftler stellen allerdings eine „signifikante Wirkung eines KIR2DS1-positiven Spenders für Transplantate mit einer Einzelallel-Nichtübereinstimmung am HLA-C -Locus“ fest (Rückfallquote 17,1 % vs 35,6 % bei KIR2DS1-negativem Spender; HR=0,40; p=0,007). Von den HLA-C2/C2-Patienten wiesen 11 mit KIR2DS1-positivem/HLA-C-nichtübereinstimmenden Spender niedrigere Rückfallquoten gegenüber 50 Patienten mit KIR2DS1-negativem Spender und HLA-C-Übereinstimmung (HR=0,38) auf.

Referenzen

Referenzen

    Venstrom JM et al: N Engl J Med 2012; 367:805-816 | Online 30. August 2012; doi/full/10.1056/NEJMoa1200503

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Roxanne Nelson
Die finanzielle Unterstützung erfolgte teilweise durch Stipendien der National Institutes of Health. Das Center for International Blood and Marrow Transplant Research, welches klinische Daten, HLA-Genotypisierungen und Spenderzelllinien oder genomische DNA zur KIR-Genotypisierung bereitgestellt hatte, wurde durch das National Cancer Institute (NCI), dem National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) und dem National Institute of Allergy and Infectious Diseases finanziell unterstützt, ebenso durch Stipendien des Office of Naval Research und mit finanzieller Unterstützung durch Allos Therapeutics, Amgen, Angioblast Systems, Ariad, Be the Match Foundation, Blue Cross and Blue Shield Association, Buchanan Family Foundation, CaridianBCT, Celgene, CellGenix, Children's Leukemia Research Association, Fresenius Biotech North America, Gamida Cell–Teva Joint Venture, Genentech, Genzyme, GlaxoSmithKline, Kiadis Pharma, the Leukemia and Lymphoma Society, the Medical College of Wisconsin, Millennium Pharmaceuticals, Milliman USA, Miltenyi Biotec, National Marrow Donor Program, OptumHealth Care Solutions, Otsuka America Pharmaceutical, Seattle Genetics, Sigma-Tau Pharmaceuticals, Soligenix, Swedish Orphan Biovitrum, Therakos, WellPoint sowie einer anonymen Spende an das Medical College of Wisconsin.

Übersetzer
Dr. Immo Fiebrig

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