ORIGIN-Substudie GRACE: Frühe Insulinisierung wirkt tendenziell atherosklerotischen Prozessen entgegen

Martin Wiehl | 4. September 2012

Autoren und Interessenskonflikte

München. Eine Substudie der ORIGIN-Studie (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention) mit dem Akronym GRACE (Glucose Reduction and Atherosclerosis Continuing Reduction) hat jetzt ergeben, dass ein frühzeitiger Einsatz des langwirksamen Insulinanalogons Glargin tendenziell günstige Effekte auf atherosklerotische Prozesse hat. Für Omega-3-Fettsäuren konnte ein solcher Vorteil bei Typ-2-Diabetes bzw. Prädiabetes nicht beobachtet werden.

ORIGIN-Studie: Kein kardiovaskulärer Benefit durch frühe Insulinisierung

In der ORIGIN-Studie wurden weltweit mehr als 12.500 Teilnehmer mit hohem kardiovaskulärem Risiko über einen Zeitraum von 6 Jahren beobachtet. Die Hälfte der Probanden, entweder mit Prädiabetes oder mit Typ-2-Diabetes in frühem Stadium, wurden zur Einstellung einer normnahen Nüchternglukose auf Insulin glargin randomisiert. Die andere Hälfte erhielt eine Standardtherapie.

Ziel der prospektiven Landmark-Studie war, die Einflüsse einer frühen Insulinisierung auf kardiovaskuläre Endpunkte zu ermitteln. Hierzu zählten kardiovaskuläre Mortalität, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall, koronare Revaskularisierung und stationärer Aufenthalt wegen Herzversagens sowie Kombinationen aus diesen Ereignissen.

Die Ergebnisse wurden Anfang Juni auf der 72. Jahrestagung der American Diabetes Association (ADA) in Philadelphia vorgestellt und im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht [1]. Demnach wurde während der gesamten Studiendauer kein Einfluss der normnahen Einstellung des Nüchternblutzuckers auf das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse beobachtet. Auch für Insulin glargin, das zwar dauerhaft den HbA1c signifikant besser senken konnte und die Konversionsrate vom Prädiabetes hin zum Typ-2-Diabetes um 28 % minderte, blieb der erhoffte kardiovaskuläre Benefit aus.

„Metabolisches Gedächtnis“ braucht Zeit

Den Hintergrund für die ORIGIN-Substudie GRACE bilden Beobachtungen, dass kardiovaskuläre Ereignisse durch eine gute Diabeteseinstellung zwar verhindert werden können, dies aber erst nach sehr langer Nachbeobachtung tatsächlich offenkundig wird.

Zur Erinnerung: 1998 hatte die UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) auch nach 10 Jahren Dauer keinen signifikanten Vorteil einer intensivierten gegenüber einer konventionellen Glukosekontrolle hinsichtlich des makrovaskulären Outcomes zeigen können. Eine Nachbeobachtung nach weiteren 10 Jahren ergab aber einen deutlichen Vorteil der initial intensiven Behandlung – selbst wenn sich die Behandlungsregime nach Beendigung der Studie in der täglichen Praxis wieder angeglichen hatten. Seit der Präsentation der 30-Jahresdaten spricht man deshalb in der Diabetologie vom „metabolischen Gedächtnis“.

Um Effekte unterschiedlicher Behandlungsregime auf das Herz- und Gefäßsystem frühzeitig zu detektieren, wurde in der GRACE-Studie die Intima-Media-Dicke der Karotis (CIMT) fortlaufend kontrolliert. Die Ergebnisse hat jetzt Prof. Dr. Eva Lonn, Hamilton, Ontario, auf dem ESC-Kongress in München vorgestellt [2].

ORIGIN-Substudie GRACE zeigt tendenziell antiatherosklerotische Effekte

Die Teilnehmer im Durchschnittsalter von 63 Jahren hatten zur Hälfte eine Vorgeschichte mit Herzinfarkt, Schlaganfall oder Revaskularisierung und wiesen das übliche Risikoprofil auf: Bei 80 % bestand ein Hochdruck, bei 60 % ein pathologischer Lipidstoffwechsel, 90% wiesen bereits einen Typ-2-Diabetes auf, die verbleibenden 10 % waren Prädiabetiker.

Dementsprechend erhielten die Patienten bereits zu Studienbeginn eine Vielzahl von Medikamenten, die bis zum Studienende beibehalten wurden. 52 % bekamen Statine, 75 % ACE-Hemmer oder ARBs, 55 % Betablocker und 70 % Aspirin. Im offenen Studiendesign erhielten sie darüber hinaus entweder Insulin glargin zur Glukosenormalisierung oder eine Standardbehandlung. Doppelblind hingegen wurde täglich einmal 1 g Omega-3-Fettsäure oder Placebo supplementiert.

Hinsichtlich des primären Studienendpunkts, einer wiederholten CIMT-Messung an 12 Segmenten der Karotis ergab sich ein leichter Vorteil für die frühe Insulinisierung mit Insulin glargin, der aber statistisch nicht signifikant war. Wurde aber im sekundären Studienendpunkt die Bifurkation der Karotis berücksichtigt, so ergab sich ein signifikanter Vorteil für die frühe Gabe des Insulinanalogons [2]. Für die Supplementierung der Omega-3-Fettsäure konnten solche Effekte weder im primären noch im sekundären Studienendpunkt ausfindig gemacht werden.

Lonn kommentierte diese Studienergebnisse mit der Vermutung, dass eine langfristige Gabe von Insulin glargin durchaus geeignet wäre, kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern. Gewissheit könnten allerdings erst Studien mit wesentlich längerer Beobachtungsdauer liefern.

Referenzen

Referenzen

  1. Hertzel C et al: N Engl J Med 2012; 367:319-328 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1203858
  2. 14th Meeting of the European Society of Cardiology (ESC), 25.-29. August 2012, München. Lonn E: GRACE (Glucose Reduction and Atherosclerosis Continuing Evaluation): Atherosclerosis Substudy of the ORIGIN Trial. Hot Line 2: Late Breaking Trials on Interventions http://www.eurekalert.org/pub_releases/2012-08/esoc-tos082712.php

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Martin Wiehl
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