Mikrovaskuläre Komplikationen beim Diabetes mellitus

25. Juli 2012

Autoren und Interessenskonflikte

Die Erkrankung Diabetes mellitus kann zu zahlreichen akuten und chronischen Komplikationen führen. Die chronischen Veränderungen sind meist das Ergebnis einer lange dauernden Schädigung der Blutgefäße. Diese Veränderungen werden bei vorhandener Verdickung der Basalmembran unter dem Begriff der Mikrovaskulopathie zusammengefasst und bei schnell fortschreitender Arteriosklerose als Makrovaskulopathie bezeichnet. Zu den Hauptkomplikationen im Rahmen der mikrovaskulären Veränderungen zählen insbesondere die diabetische Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie. Das diabetische Fußsyndrom tritt ursächlich als Folge der lange bestehenden, peripheren Neuropathie auf.

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Die diabetische Retinopathie stellt eine progressiv verlaufende, durch langjährig bestehenden Diabetes mellitus hervorgerufene Schädigung der Retina dar, die im Falle einer ausbleibenden Behandlung zunächst zu einem zunehmenden Verlust des Sehvermögens bis hin zur Blindheit führt. Verantwortlich für dieses Symptom ist die kontinuierliche Verdickung der Basalmembran des Retinaepithels auf mikrovaskulärer Ebene, woraus eine Einschränkung der Diffusion von Sauerstoff und Nährstoffen resultiert. Hierdurch wird eine Kaskade an molekularen Mechanismen in Gang gesetzt, die zu einer Proliferation neuer Gefäße führt. Die pathologische Entstehung dieser neuen, brüchigen Gefäßstrukturen auf der Retina können ein gehäuftes Auftreten von Mikroaneurysmen (siehe kurzer Pfeil) nach sich ziehen, die das Risiko von Rupturen mit Entstehung von Flecken oder flammenförmigen Hämorrhagien in sich bergen (siehe Spitze des Pfeils). Die Akkumulation von Exsudaten härterer Konsistenz (langer Pfeil) werden durch die Auflösung der Blut-Retina-Schranke mit konsekutivem Austreten von Serumproteinen und Lipiden verursacht.

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Durch Fluoreszenzaufnahmen können die Gefäße der Retina besser dargestellt und untersucht werden. Dazu wird der Farbstoff Fluoreszein-Natrium intravenös verabreicht und im zeitlichen Verlauf mehrere Photographien der Retina in Serie angefertigt. Um einen besseren Kontrast zwischen den Blutgefäßen zu ermöglichen, werden die Photographien in schwarz-weiß hergestellt. Das dargestellte Angiogramm zeigt die Leckage des Farbstoffes aufgrund der reduzierten, kapillären Integrität.

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Es wird allgemein vermutet, dass das Makulaödem das Resultat einer funktionellen Schädigung und Nekrotisierung der retinalen Kapillaren ist. Es ist Ausdruck einer lange bestehenden Erkrankung der Retina und führt im Laufe der Zeit zur Erblindung. Das Makulaödem ist – wie gezeigt- durch eine Verdickung der Retina und das Vorhandensein von derben Exsudaten in Nähe zur Netzhautgrube (Fovea centralis) charakterisiert. In den Vereinigten Staaten stellt die diabetische Retinopathie den häufigsten Grund für eine Erblindung dar, wobei das Makulaödem als hauptsächlicher Auslöser fungiert.

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In Abhängigkeit von der Ausprägung retinaler Veränderungen und dem Grad des mikrovaskulären Wachstums umfasst die diabetische Retinopathie ein breites Spektrum von nicht proliferativen bis zu proliferativen Veränderungen. Bei fortgeschrittener Erkrankung kommt es durch progressive Hämorrhagien zunächst zu Einschränkungen des Sehvermögens, was schließlich im kompletten Sehverlust endet. Die gezeigte Darstellung ist ein Beispiel für die Situation eines Patienten mit fortgeschrittener diabetischer Retinopathie, der zwei Kinder beobachtet (mit freundlicher Genehmigung des „National Institute of Health“).

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Mit der Photokoagulation mittels Laser steht eine nicht invasive Methode zur Verfügung, mit Hilfe derer die mikrovaskuläre Proliferation der Retina behandelt werden kann. Der hochfokussierte Strahl bündelt die Lichtenergie und ruft eine lokale Koagulation in Bereichen der Retina hervor. Ein Rasterschema von Koagulationen wird auf der Retina durch den Laser angelegt, um undichte Blutgefässe zu veröden. Dabei wird allerdings auch so viel Retinafläche geschont, dass eine normale Sicht möglichst erhalten bleibt (mit freundlicher Genehmigung des „National Institute of Health“).

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Die häufigste Ursache für ein Nierenversagen in den USA ist die diabetische Nephropathie. Das internistische Management der Krankheit zielt auf die Kontrolle der Hyperglykämie und des arteriellen Hypertonus ab. Im Rahmen dieses Managements werden Patienten dazu angehalten, sich an eine proteinarme Ernährung zu halten. Wird diesen betroffenen Patienten eine peritoneale Dialyse, eine Hämodialyse oder gar eine Nierentransplantation vorenthalten, verläuft die Erkrankung in der Regel letal. Die Nierentransplantation stellt den besten Erfolg einer langfristigen Rehabilitierung in Aussicht. Allerdings sind nicht alle Patienten hierfür geeignete Kandidaten (mit freundlicher Genehmigung des „National Institute of Health“).

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In den 30er Jahren des vergangenen Jahrhunderts beschrieben Kimmelstiel und Wilson zum ersten Mal die klassischen, diabetischen Läsionen, die bei Vorhandensein einer nodulären Glomerulonephritis beobachtet werden können und zu ihrer Namensgebung führten. Dabei handelt es sich um drei hauptsächlich auftretende, histologische Veränderungen: 1. eine sogenannte, mesangiale Expansion, die direkt durch die Hyperglykämie induziert wird (vermutlicherweise durch eine gesteigerte Produktion von Matrix oder Glykolysierung von Matrixproteinen); 2. eine Verdickung der glomerulären Basalmembran; 3. eine glomeruläre Sklerosierung, die durch den intraglomerulären Hypertonus verursacht wird (dieser wiederum wird hervorgerufen durch eine Vasodilatation der renalen Gefäße oder ischämische Gefäßschädigungen, bedingt durch hyalin-assoziierte Verengungen der glomerulären Gefäßversorgung).

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Die diabetische Nephropathie stellt ein klinisches Syndrom dar, das typischerweise eine Angiopathie der Kapillaren der Nierenglomerula aufweist, die zu einer fortschreitenden Proteinurie, zu einem Verlust der glomerulären Filtration und zu einem Hypertonus führt. Diese Veränderungen entwickeln sich langsam über mehrere Jahre, wobei offenkundige Anzeichen oder Symptome erst in sehr späten Phasen der Erkrankung auftreten. Die frühesten, erkennbaren Veränderungen zeigen sich lediglich in Biopsien aus dem Nierenparenchym. Mit Fortschreiten der diabetischen Nephropathie kommt es nach anfänglicher Mikroproteinurie im späteren Verlauf zu einer ausgeprägten Makroproteinurie. Für den Nachweis der diabetischen Nephropathie sind die der Klassifikation entsprechende Menge von > 300mg Albumin pro Tag an 2 unterschiedlichen Bestimmungstagen im Abstand von mindestens 3 Monaten erforderlich wie auch eine progressive Abnahme der glomerulären Filtrationsrate und ein dauerhaft erhöhter Blutdruck.

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Der genaue Mechanismus der Verdichtung der extrazellulären Matrix wie auch der Proteinurie ist multifaktoriell und noch nicht komplett verstanden. Die Hyperglykämie führt in direkter Beziehung zu der Entstehung glykolysierter Zellproteine, woraus ein extrazelluläres Cross-Linking resultiert. Insgesamt ist die für die Hyperglykämie verantwortliche, metabolische Entgleisung ebenso Ausgangspunkt für einen Anstieg an Proteinkinase C, Tumorwachstumsfaktor ß (TGF-ß), VEGF und anderer Zytokine, die eine zelluläre Hypertrophie, eine gesteigerte Kollagensynthese und eine zunehmende Permeabilität der Gefässwände bedingen.

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Die diabetische Neuropathie ist durch einen fortschreitenden Verlust an Nervenfasern gekennzeichnet. Die genaue Pathophysiologie ist nicht vollständig verstanden, aber es scheint sehr wahrscheinlich, dass die Kombination aus oxidativem Stress, intrazellulärer Akkumulation exzessiver Glucosemengen an den Neuronen und die im Rahmen einer mikrovaskulären Verletzung auftretende Freisetzung von Zucker-Protein-Verbindungen auf zellulärer Ebene zum Verlust an Neuronen führt. Die diabetische Neuropathie betrifft die peripheren Nerven (siehe linkes Bild) mit strumpf- bzw. handschuhförmigen Störungen der Oberflächensensibilität und das autonome Nervensystem (siehe rechtes Bild) mit Beeinflussung des Gastrointestinaltraktes, der Harnblase und der Blutgefäße. Patienten, die unter einer Neuropathie des autonomen Nervensystems leiden, weisen Symptome wie Hypotonus, Magenparese, Diarrhöen, Harninkontinenz oder Harnverhalt auf (mit freundlicher Genehmigung des „National Institute of Health“).

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Die diabetische, periphere Polyneuropathie verursacht sensorische und motorische Symptome. Zu den sensorischen Symptomen zählen der Verlust des Vibrationsempfindens, des Temperaturempfindens, der Propriozeption, der Reflexe wie auch Taubheitsgefühl und schmerzhafte Parästhesien. Da betroffene Patienten ihre Extremitäten nicht wahrnehmen können, ist das Risiko für eine unbemerkte Weichteilverletzung, Frakturen und Infektionen mit der Folge von Ulkusbildung oder Gangrän deutlich erhöht. Der Verlust der motorischen Funktion bedingt Schwäche, Dysfunktionen in der Augenmotorik und Kontrakturen. Die langstreckigen Nerven werden aufgrund der dysproportionalen Verzögerung in der Impulsweiterleitung als erste betroffen.

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Die neuropathische Osteoarthropathie, auch als Charcot`sche Erkrankung bekannt, stellt eine Spätkomplikation der diabetischen Neuropathie dar. Durch den Verlust der Sensibilität tritt bei den Patienten eine fortschreitende Degeneration gewichts-belasteter Gelenke auf, die in einer Knochendestruktion und –resorption endet und somit Deformitäten hervorruft. Der Verlust der Propriozeption und der Tiefensensibilität mit daraus resultierenden, rezidivierenden Traumata werden als ursächlich für diesen Prozess angesehen. Eine Krankheitsprogression kann zu Knochendestruktionen führen, die nicht mehr behandelbar sind.

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Ein weiteres Beispiel eines Charcot-Gelenkes nach wiederholter Schädigung beider Kniegelenke mit Fragmentation sowie Auflösung der Knorpel- und knöchernen Strukturen ist dargestellt.

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Dargestellt ist die CT-Aufnahme eines Charcot-Sprunggelenkes als Folge einer lange bestehenden, diabetischen Arthropathie. Beachten Sie die Zerstörungen der Gelenkoberfläche (gelber Pfeil), die Fehlstellung des Gelenkes und die Fragmentierung(roter Pfeil).

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Eine periphere Neuropathie wird im Rahmen einer sorgfältigen, neurologischen Diagnostik nachgewiesen. Der Gebrauch feiner Nadeln zur Untersuchung des Sensibilitätsverlustes sind eine standardisierte Methode. Das Vibrationsempfinden and die Reflexe werden mit Hilfe einer Stimmgabel und Reflexhammer bewertet. Untersuchungen zur Nervenleitfähigkeit und die Elektromyographie können angewandt werden, um neuronale Defizite vor einer klinischen Manifestation von Symptomen entdecken zu können und Differentialdiagnosen auszuschließen. Biopsien von Nerven werden nur sehr selten durchgeführt.

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Die initiale Behandlung der diabetischen Neuropathie liegt in einer bestmöglichen Einstellung des Blutglukosespiegels und regelmäßigen Kontrollen der Patienten auf Verletzungen. Im Rahmen einer Schmerztherapie können trizyklische Antidepressiva, Gabapentin, Pregabalin, Duloxetin, topisches Lidocain oder Capsaicin verordnet werden. Bei Patienten mit diabetischem Fußsyndrom sollte als erstes die Ursache der Verletzung beseitigt werden (z.B. das Tragen ungeeigneter Schuhe). Die Patienten sollten angehalten werden, betroffene Körperregionen durch die Reduktion von Gewichtsbelastung zu entlasten. Spezielles Schuhwerk, wie gezeigt, dient der gleichmäßigen Gewichtsverteilung und somit der Vorbeugung druckbedingter Ulzera. Bei fortgeschrittener Erkrankung kann neben einer Antibiose ein Wunddebridement oder sogar eine Amputation notwendig werden.

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Zu den Hauptursachen der männlichen Impotenz zählt die durch Diabetes mellitus hervorgerufene Mikroangiopathie. Es wird vermutet, dass sich bei ungefähr 50% der Männer mit Diabetes mellitus eine erektile Dysfunktion entwickelt. Die sorgfältige Einstellung der Glykämie kann das Risiko hierfür positiv beeinflussen. Leider führen zahlreiche Medikamente, die zur Behandlung eines arteriellen Hypertonus verschrieben werden, zu einer Verschlimmerung der erektilen Dysfunktion.

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Im Rahmen der normalen Erektionsentstehung führen die Dilatation der Penisarterien bei gleichzeitiger Kompression der penilen Venen zu einer Füllung der Corpora cavernosa mit Blut. Mikrovaskuläre Veränderungen, wie sie bei einem lange bestehenden Diabetes mellitus auftreten, zeichnen verantwortlich für eine arterielle Insuffizienz und eine ungenügende Relaxation des glattmuskulären Gewebes. Die arterielle Insuffizienz verhindert eine Vasodilatation der penilen Arterie, woraus ein reduzierter Bluteinstrom in den Penis resultiert. Das defiziente Relaxationsvermögen der glatten Muskulatur hingegen führt zu einer unzureichenden Venenkompression mit folglich gesteigertem Blutausstrom aus dem Penis. Das Gesamtergebnis ist die Abnahme von Blutvolumen in den Corpora cavernosa, was zunehmend schlaffere Erektionen von kürzerer Dauer mit sich bringt.

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Referenzen

    Diese Slideshow wurde ursprünglich veröffentlicht auf Medscape.com im April 2012.

    Übersetzung: Dr. Christoph Eimer

Autoren und Interessenskonflikte

Übersetzung
Dr. Christoph Eimer

Diese Slideshow wurde ursprünglich veröffentlicht auf Medscape.com im April 2012.

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